随着循证证据的积累和临床实践，经皮去肾神经术（RDN）治疗高血压的安全性和有效性得到了领域内专家的广泛认可，FDA和NMPA先后批准了Recor和Medtronic产品上市，RDN成为了继药物治疗、生活方式干预之后高血压治疗的第三种选择。
技术创新，循证为基。
RDN技术发展过程中，我国学者和从业者不仅在RDN器械研发方面带来了许多新的巧思和智慧，更在RDN的循证证据方面贡献了重要力量。
其中，由北京大学第一医院霍勇教授作为全国协调研究者，苏州信迈医疗科技股份有限公司（以下简称“信迈医疗”）支持开展的肾神经标测/选择性消融（msRDN）系统SyMapCath®/SymPioneer®治疗高血压注册临床试验（SMART Study：Sympathetic Mapping/Ablation Renal nerves Trial for Treatment of hypertension ；以下简称“SMART试验”）更是以先进的、科学的试验方案设计，回答了RDN手术是否可以使高血压患者在少服药以至不服药的情况下，将患者诊室收缩压控制达标（＜140mmHg）的两个重大临床问题[1]，推动中国RDN发展走向世界前沿。特别是，试验不再以RDN手术降低几个mmHg为单一临床终点，而是以将血压控制达标率这一与“中国高血压防治指南”的治疗目标（将诊室收缩压控制达标）相一致的指标，作为控制血压的硬终点。
答未解之惑，SMART试验何以取得如此的影响力？
“SMART试验设计不仅Clever，同时也十分具有挑战，是一个定了极高标准的试验。”
作为SMART试验的设计与参与者，北京大学临床研究所阎小妍教授从统计学角度出发，全面阐释了SMART试验设计的缜密灵巧之处[2]。
RDN治疗高血压临床试验设计——统计学的考量因素
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阎小妍教授指出，从统计学角度出发，一个完善的临床试验应关注“PICOS五大要素”即：研究对象、干预措施、对照、干预措施、结局指标、研究类型。
►研究对象入选标准：
研究对象决定了未来临床应用的方向，SMART试验纳入的患者都是经至少两个降压药物（药物的多少由患者的服药史是几个药物而定，用规定的抗高血压药物替换其药物）规范治疗未能有效控制的原发性高血压患者。患者筛选标准应符合：1）原发性高血压；2）在服用两种或两种以上抗高血压药物至少4周后OSBP ≥150 mmHg，≤180 mmHg；3）未服β受体阻滞剂情况下，静息心率≥ 70 bpm；4）24h平均SBP≥130 mmHg，或白天SBP≥135 mmHg，或夜间SBP≥120 mmHg；5）高血压史大于6个月等。
►研究类型及对照：
SMART试验是一个十分具有挑战性的前瞻性、多中心、随机、单盲、假手术对照（RCT）的原创研究。两组受试者在术前都必须经过严格的抗高血压药物的标准化用药方案调整，之后进一步采取不同的干预措施。
►干预措施：
1.msRDN组按照手术SOP标准流程进行RDN治疗，假手术对照组仅进行肾动脉造影，不进行肾动脉交感神经消融治疗。
2.术后两组受试者均接受相同方案的药物加减调整方案治疗，由非施行RDN手术的专业医师在盲态下（不知道具体分组）根据受试者血压的临床情况，规定了标准的药物、剂量和生产厂家，研究申办方统一供给所有的研究药物，按照药物加减调整方案规范化调整抗高血压药物的种类和剂量，以求最大限度地将患者诊室收缩压控制达标＜140mmHg，以保证受试者获益最大化。特别要指出的是，SMART试验在6个月的随访过程中，以液质联用的方法监测患者尿液，从而保证了患者严格按照试验方案服药。而不是只在试验结束时做尿液或血液检测，失去了以最为客观的实验室方法监测管控其服药依从性的意义[3]。
►结局指标：
在关键的临床终点设计上，SMART试验前瞻性地设计了诊室收缩压达标率和药物复合指数双终点来评价肾神经标测/选择性消融系统的安全性和有效性，这对取得试验阳性结果带来了极大的挑战：
（1）RDN术后6个月患者的诊室血压收缩达标率（OSBP＜140mmHg）；
*试验没有选择将血压下降幅度的定量指标作为唯一主要终点，而是按照“中国高血压防治指南”的治疗目标，将血压达标率这一硬终点作为定量指标。
（2）RDN术后6个月患者的抗高血压药物负荷的变化（药物负荷指数）；
*SMART试验创新性、前瞻性的预设了药物负荷指数计算方式：药物种类数×（每种药物剂量之和）；药物剂量的计算方法基于药物的实际使用剂量，试验方案预先规定标准剂量=1， 双倍剂量=2，半剂量=0.5，等等。
阎小妍教授表示，由于SMART试验设立了复合双终点，相应地需要两个试验假设，因此它并没有像大多数RDN试验一样均采用血压下降值作为唯一优效假设，而是将血压达标率设为非劣效设计，将药物负荷指数变化设为优效设计，这种设计方案更加符合临床实际情况和治疗指南，兼顾了治疗对患者降压和减低药物负荷的两个临床获益。
从假设检验角度而言，两个假设的存在提高了假设检验统计上的第Ⅰ类错误，即假阳性错误的发生率，在此方面，SMART试验将两个假设前提联合统一，假设两个终点均实现才表示试验成功。
在盲法和质控方面，阎教授提到：“SMART试验设计严谨，同时在临床研究的执行过程中，采用了严格的质控监督措施，保障四重盲法实施，保证了试验结果的真实性，使该试验方案从统计学角度可圈可点。”
四重盲法为：
1、随访医生和消融手术医生互盲；
2、受试者组别；
3、尿液标本组别；
4、术后6个月CT造影组别。
“通常情况下，器械临床试验很难在试验全程做到盲态，而SMART试验为了能够得到更可靠、公平、有说服性的结果，在试验过程中步步为营，稳健推进，力争全盲。”阎小妍教授特别强调道。
肾神经标测/选择性消融系统为高血压临床治疗提供了一种更精准、更有效、对患者损伤更小的解决方案，SMART试验的结果为msRDN的安全性和有效性提供了坚实的循证医学证据。RDN技术的发展始终在路上，msRDN未来仍需进一步完善器械设计，从而惠及更多的高血压患者。
专家简介
阎小妍
北京大学临床研究所
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参考文献：
1.Wang J, Sun N, Ge J, Jiang H, Yin Y, Chen M, Wang Y, Yao C, Yan X, Sobotka PA, Huo Y:
Rationale and Design of Sympathetic Mapping/Ablation of Renal Nerves Trial For Treatment of Hypertension (SMART Study): A Prospective, Multicenter, Single Blind, Randomized and Sham Procedure Controlled Study. J Cardiovascular Translational Res 2023 Apr;16(2):358-370.
2. Wang J, Yin Y, Lu C, Lu Z, Hu J, Yan X, Huo Y, et al: Efficacy and safety of sympathetic mapping and ablation of renal nerves for the treatment of hypertension (SMART): 6-month follow-up of a randomised, controlled trial. eClinicalMedicine 2024,
https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(24)00205-0/fulltext
3.Wang Y, Wang JW, Wang Y, Yang B, Du AY, Kong Z, Chen M, Wang J: Monitoring Antihypertensive Medication Adherence by LC-MS/MS: Method Establishment and Clinical Application. J Cardiovasc Pharmacol 2021; 78(4): 581–596 .