《eClinicalMedicine》是《The Lancet》旗下的高端学术期刊，在全球169个综合内科医学类期刊中排名第14，影响因子高达15.1。本文章的发表为RDN治疗高血压的循证医学之路添上了浓墨重彩的一笔，这不仅彰显了国际专家对SMART试验结果科学性、严谨性的高度认可，也是认可了SMART试验方案的前瞻性科学设计，以诊室收缩压达标率和抗高血压药物负荷作为复合终点，来评价RDN临床获益的创新性。这标志着msRDN(肾神经标测/选择性去肾神经)与rfRDN(射频去肾神经)、uRDN(超声去肾神经)在RDN领域中三足鼎立，完整地构建了msRDN全证据链的典型构架：从基础研究到临床前试验、临床试验方法学、临床方案，直至临床试验结果以证明msRDN治疗高血压的安全性/有效性，确立了中国学者和器械在这领域中的学术和临床实践领先地位，具有重大的临床意义！

SMART试验可谓是在全球高血压治疗领域中的一项里程碑式研究，是应用中国企业“信迈医疗”自主研发的msRDN系统，在中国心血管界领军人物霍勇教授、葛均波院士、孙宁玲教授的带领下，由国内顶尖心血管医生和医学统计学家完成（如殷跃辉、卢成志、鲁志兵、陈明龙、马为、胡嘉禄、姚晨、阎小妍、江洪、齐晓勇、党懿、陈绍良、朱建成、刘健、王伟民、黎辉、潘震华、王东梅、李承宗、丁超、梁新剑、崔凯军、陈伟杰、王彦斌等），我国第一个前瞻性、多中心、随机、单盲、假手术对照（RCT）的原创RDN临床研究，是中国学者在RDN领域中第一个在顶级期刊所发表的、来自于中国的RCT试验治疗高血压的结果。

RDN，即经皮去肾神经术，与生活方式调整、药物治疗并称高血压治疗的“三驾马车”。它通过阻断肾交感神经通路，调整交感神经系统张力，达到平稳有效降压的目的。然而，既往RDN相关研究主要关注这一疗法对患者血压数值绝对变化的作用，而忽略了RDN是否能辅助药物，减少抗高血压药物负荷量，使得患者血压控制达标的临床获益。SMART试验，是目前RDN领域中唯一同时回答了RDN手术是否可以使高血压患者在少服药以至不服药的情况下，将患者诊室收缩压控制达标（＜140mmHg）的两个重大临床问题。以减少患者抗高血压药物负荷，控制其诊室收缩压达标为RDN疗法的临床有效性终点，具有重大临床意义，因为这与“中国高血压防治指南”（2018年修订版）对高血压患者的降压目标一致：诊室收缩压＜140mmHg; 而不再是降低了几个mmHg，因为血压的达标率决定了心血管疾病发生率和心血管事件死亡的总体风险。而在临床真实世界中，减少患者的抗高血压药物负荷量，就可以显著改善其服药依从性，从而使得患者血压得到适当的控制，减少患者心血管的意外事件。SMART试验证明，msRDN能够使患者的药物负荷量减少，与药物协同作用使患者血压控制达标，其重大的临床和社会意义不言而喻。

Be SMART RDN，Less is More 

智慧消融 ，高效精准

SMART试验于2016年11月至2022年2月期间，共入组220例未控制的原发性高血压患者，以1:1随机分为msRDN组和假手术对照组，主要疗效终点以RDN术后6个月患者的诊室收缩压达标率（OSBP＜140 mmHg）和抗高血压药物负荷指数作为复合终点，旨在评估肾神经标测/选择性消融系统（msRDN）治疗未控制高血压患者的安全性和有效性，以及msRDN是否能在显著降低抗高血压药物负荷的情况下，将患者诊室收缩压控制达标（<140 mmHg）。

这一试验的试验用药一律统一配送到各个参研医院 (表1)并按入排标准严格筛选患者。

表1 标准化抗高血压药物方案

患者入选标准简述如下：

1）原发性高血压；

2）在服用两种或两种以上抗高血压药物至少4周后OSBP ≥150 mmHg，≤180 mmHg；

3）未服β受体阻滞剂情况下，静息心率≥ 70 bpm；

4）24h平均SBP≥130 mmHg，或白天SBP≥135 mmHg，或夜间SBP≥120 mmHg；

5）高血压史大于6个月。

SMART试验患者的详细入排标准（表2）：

表2 SMART试验患者入排标准

对所有患者进行术后7天及术后1、2、3、4、5、6月的随访；标准用药期结束时、术后1、3、6个月采集尿样，通过液质联用尿检方法监测和管控受试者的服药依从性，客观监测受试者的抗高血压药物服用情况；在基线和6个月时，对患者行CTA检查和24小时动态血压监测，评估RDN治疗的安全性和有效性，SMART试验设计和患者入选/排除流程图见图1。

图1 试验设计和患者入选/排除流程图

SMART试验的药物负荷指数计算方式为：药物种类数×（每种药物剂量之和）；药物剂量的计算方法基于药物的实际使用剂量，试验方案预先规定标准剂量=1， 双倍剂量=2，半剂量=0.5，等等。需要指出的是，Spyral系列研究和RADIANCE系列研究，在SMART试验之后，也都应用了抗高血压药物负荷指数为其试验有效性终点，药物负荷的计算方法与SMART试验的计算方法在原则上一致，即以药物种类之和乘以药物剂量之和。所有受试者在试验期间都必须严格遵守抗高血压药物的标准化用药，包括标准的药物、剂量和生产厂家，研究申办方统一供给所有的研究药物（表1）和药物加减调整方案（图2）。SMART试验采用的药物负荷指数评价方法是在研究方案中预先设定的，早于美敦力和Recor在事后分析中应用这一指标作为其研究的有效性终点。

图2 药物加减调整方案

研究人群基线数据显示，入选患者多为中年男性，两组患者基线特征相似（表3）。

表 3 研究人群基线数据

SMART试验的另一个特征是，无论是msRDN手术组还是假手术对照组患者，在6个月的试验时长中，抗高血压药物的服药依从性始终保持在远远高于先前所发表的其他RDN治疗高血压的试验结果，在90%上下 (图3)。这是因为SMART试验在随访点，以数个措施监测、管控和保证患者的服药依从性：统一标准的试验用药配送、患者自记的服药卡、回收药物的计数，特别是施用液质联用监测患者尿液。用这些方法以保证患者严格按照试验方案服药。而不是只在试验结束时做尿液或血液检测，来事后探知患者的服药依从性，失去了以最为客观的实验室方法监测管控其服药依从性的意义。这一极高的服药依从性，保障了抗高血压药物负荷指数的可靠性。

图3 患者服药依从性

SMART试验与既往发表研究结果的一个重大不同点、也是RDN领域中的一个重大创新点是应用了肾神经标测/选择性消融的RDN器械，术者可在术中即时评价手术是否去除了肾交感神经，并运用这一技术，以在肾动脉主干以显著少于其他非标测RDN器械的消融点数，并不需要消融肾动脉分支的手术方法，就可以使患者获益。根据肾神经对在肾动脉主干内电刺激的反应不同，将位点分为热点（血压升高≥5 mmHg）、冷点（血压降低≥5 mmHg）和中性点（血压不变或变化在5mmHg之内），且仅对热点进行消融。SMART试验结果显示，左右两侧肾动脉主干需要消融的热点数分别为3.7和4.0，冷点数量分别为2.4和2.0，中性点数量分别为2.0和2.0；消融位点中的1.5个位点需要进行二次消融；双侧肾动脉主干热点、冷点和中性点分别占总标测位点的48.0%、27.5%和24.4%（图4）。

图4 双侧肾动脉主干标测及消融位点数目

SMART试验结果进一步显示，两组患者在用药基线上无论是药物的个数和种类都没有显著性差异。特别要关注的是msRDN手术组和假手术对照组在基线时分别有28.4%和31.8%的患者服用了利尿剂，这一部分患者可被界定为难治性高血压。因此SMART入选试验的患者既包括了未被控制的高血压，也包括了一部分难治性高血压（表4）。

表4 抗高血压药物的用药情况 

SMART试验的主要疗效终点显示，在术后6个月时，在施行了msRDN手术组的患者与施行了假手术强化药物治疗对照组的患者，其诊室收缩压（OSBP）的控制率相当，分别为95.41%和92.73%（P=0.429），达到非劣效性统计学显著差异（P<0.001）；在药物负荷指数这一终点上，经msRDN手术治疗的患者药物负荷指数的变化，显著低于经假手术对照强化药物治疗的患者（4.37 vs 7.61，P＝0.010），表明施行msRDN手术可在显著降低抗高血压药物负荷的情况下控制患者诊室收缩压达标，<140 mmHg。这一结果强有力的证明msRDN手术可辅助抗高血压药物，使患者诊室收缩压达标（图5）。

图5 SMART试验主要疗效复合终点

SMART试验也监测了动态血压作为次要终点，结果显示：24小时动态收缩压、24小时动态舒张压的降低在msRDN手术组和假手术对照组经过强化药物治疗的患者之间没有显著性差异（图6）。这一以24小时动态血压下降值为指标的结论与诊室血压变化的结论一致，进一步支持了msRDN手术可辅助药物，无论是在诊室收缩压还是24小时动态血压两个指标上都可以与药物协同作用，达到与强化药物治疗有效控制血压的结论。

图6 两组间24小时动态收缩压、24小时动态舒张压的变化

SMART试验中另一个亮点是，有42.6%的患者在经一次msRDN手术后6个月时，诊室收缩压＜140mmHg。在这一部分患者，可观察到msRDN手术降压的效应为25.8mmHg，即一次手术就可以将诊室收缩压控制达标。这一部分患者在6个月期间没有增加抗高血压药物的剂量或种类，甚至有少量患者减少了抗高血压药物的剂量或种类，这部分人群在试验组显著高于对照组，42.6% vs 27.8%（P=0.023）。在这部分患者的达标率上，本试验的结果要好于美敦力SPYRAL OFF-MED试验结果，在肾动脉消融术后6个月，其结果显示，仅有19.6%的患者诊室收缩压＜140mmHg。（文献：美敦力公司2023年8月在申请US FDA 上市审批的SPYRAL OFF-MED和ON-MED研究资料CSDP-082323-FDA Executive Summary)（图7）。

图7 SMART试验患者术后诊室收缩压达标率

对SMART试验结果患者服用抗高血压药物数据的分层分析结果表明，在假手术对照组服用4-5种抗高血压药物的患者在术后6个月时，从基线的24%显著增加到39%（P=0.015），请见图8 （Data Adopted from Table 4）；而msRDN手术组，服用4-5种抗高血压药物的患者在术后6个月时，较基线未见显著增加（表4）。由此可见，若未施行msRDN手术，会有更多的患者需要将其抗高血压药物增加至4-5种，方才能使其诊室收缩压控制达标。在真实世界中，这部分患者因其抗高血压药物服药量的增加，其服药依从性会显著下降，从而使得其血压控制率大大降低。

图8 患者服用抗高血压药物种类的变化（数据来自于表4）

在此次发表的论文中，还详细介绍了施行msRDN手术的具体操作流程和步骤，如手术从肾动脉主干远端开始逐点进行，间隔5mm，错位90°的标测-消融-确认的手术步骤，对电刺激标测和消融的设备参数设定也做了明确的界定。msRDN手术的平均时长为76.4±17.9分钟，其中标测9.9±5.7分钟，消融16.6±4分钟，确认4.3±2分钟，二次消融5.7±2分钟，第二次确认1.5±1.3分钟；这些步骤之间的等待总时间为38.4±8.5分钟。msRDN手术组和假手术对照组所使用的造影剂分别为102.3±38.3和56.6±22.1ml。

在SMART试验中施行的假手术的标准操作程序规范进一步保障了这一试验结果的科学性和可靠性，如患者进入手术室后会头戴抗噪音并播有音乐的耳机，以屏蔽患者可能听到术者团队成员间的对话。假手术严格遵守刺激/标测（30s）、消融（120s）和刺激确认（30s）的步骤，每一步骤间隔至少为60s；此步骤共进行10个循环，因此假手术时长至少为50分钟，等等。

SMART安全性终点数据显示，msRDN手术组介入治疗成功率99.1%。术后6个月随访时，两组患者均未发生死亡或严重肾功能损伤事件。两组间的不良事件发生率无显著差异（表5）。表5中所显示的不良事件和严重不良事件绝大多数与试验器械无关。因SMART试验是在中国用于NMPA（国家药品监督管理局）注册申报试验，因此在试验期间患者所发生的临床症状都要作为不良事件或严重不良事件要进行申报，虽然绝大部分这些事件与器械无关。

表5 安全性终点数据

SMART试验的研究者们在这一发表于顶级期刊的文章中认为，这一独有的临床试验，与先前的试验相比，有如下几个重要的特点：

1、应用了复合终点来评价msRDN疗法，不仅仅对于血压，而且是对于抗高血压药物负荷的作用，这是第一个以严格的RCT试验证明了msRDN疗法能够降低高血压患者的抗高血压药物负荷量，并使其血压控制达标；

2、这一试验要求在研究者在试验过程中调整患者的抗高血压药物以使其诊室收缩压控制达标＜140mmHg；

3、所有试验用药物都明确界定了其种类、剂量、生产厂家品牌，并统一配送；

4、没有机械地规定入选患者服用某些抗高血压药物，而是基于患者真实世界服用抗高血压药物史，用研究药物替换其正在服用的抗高血压药物。因此在SMART试验中，抗高血压药物的使用既符合患者的真实情况，又具有规范化的用药；

5、对尿液的液质联用监测不仅是在术后6月试验结束时，来检测患者抗高血压药物的依从性，而是在试验过程中，用来监测和管控试验期间患者服药依从性的良、劣，从而保证了试验期间高水平的抗高血压药物依从性；

6、由于采取了诸多的严格措施，使得服药依从性始终接近或高于90%的水平，从而保证了msRDN手术试验组的患者和假手术强化药物治疗组患者诊室收缩压的控制达标率分别高达95.4%和92.7%；

7、在试验中应用了msRDN器械和手术步骤，得以选择性的去除肾交感神经，术者在术中有即时指标来评判手术效果，避免了不必要的消融。

SMART试验不仅证实了msRDN系统用于治疗高血压的显著临床获益，同时在研究设计与理念上亦尽显中国原创智慧，为全球RDN治疗高血压的临床试验和临床实践都树立了一个新的标杆。