全球约有12.8亿高血压患者，我国约有2.45亿高血压患者。笔者在北上海社区居民的调查研究显示，在我国65岁以上的老年城市居民中高血压的患病率高达63%。因此，随着未来城镇化与老龄化的进展，我国高血压的患病率还会持续增高。

高血压作为全球最大、也是完全可控的心血管慢性病。全球的控制率都不尽人意，全球平均高血压控制率在13.8%左右，我国的高血压控制率在16.8%。全球最好控制水平在加拿大和韩国，高血压控制率在50%以上。美国的高血压控制率在2017年以后逐渐从50%左右下降至40%左右。由此可见，高血压的控制除了传统的五大类降血压药物之外，我们可能还需要更多的降压武器。

近年来，肾动脉消融术RDN作为高血压微创手术治疗已于去年11月获得美国FDA批准用于高血压治疗，可以作为现有高血压控制手段的重要补充。除此之外，新型的醛固酮合成酶抑制剂Baxdrostat和双重内皮素受体拮抗剂Aprocitentan都是近年来发展的重要降压新药。

当然，基于目前非常火的Gal-Nac肝细胞递送系统的 siRNA制剂也在高血压领域有所斩获，新型siRNA药物Zilebesiran每6个月皮下注射一次，可稳定降低肝细胞来源的血管紧张素原（AGT）的合成，实现稳定降压。此前，在NEJM杂志发表的KARDIA-1研究作为I期临床试验，证明了在高血压患者中单次注射Zilebesiran可在第三周开始显著降低血清血管紧张素原达90%，在800mg治疗组6个月时实现收缩压/舒张压降幅达到-22/-11 mmHg。

KARDIA-2研究是一项双盲、随机、安慰剂对照II期临床试验。

研究者入组了年龄在18-75岁未治疗状况下诊室血压在155-180mmHg或者在1-2种降压药物治疗状况下诊室血压在145-180mmHg的高血压患者。这些患者按照4:7:10的比例在开放标签的导入期入组到三个标准单药降压治疗组，吲达帕胺 2.5mg组，氨氯地平 5mg组，奥美沙坦 40mg组。在进行了4周以上的导入期后，患者再次进行24小时动态血压测量，如果患者24小时平均收缩压在130-160mmHg，且达到80%以上的用药依从性，则患者在三个单药治疗组内部再按照1:1的标准随机分配进入添加皮下注射Zilebesiran 600mg的干预组和安慰剂对照组。

本研究的主要终点是随访3个月时24小时平均动态收缩压变化。

次要终点包括3个月时的血清血管紧张素原水平，3个月时的诊室收缩压变化，以及6个月时间调整后的诊室与动态血压变化等。患者在3个月作为主要终点时间评估血压后，又进行了6个月随访。3个月随访之后患者可以根据血压需求添加其他降压药物。

KARDIA-2研究全球共招募了672名高血压患者，他们的平均年龄为59岁；43%是女性，28%是黑人。大约四分之一的患者患有糖尿病。

患者接受Zilebesiran或安慰剂治疗前的平均收缩压为143mmHg。

随访3个月时，在三个单药治疗组中，分配至Zilebesiran组的患者均显示出优于安慰剂组的降压效果。具体而言，吲达帕胺组中Zilebesiran治疗较安慰剂平均多降低了12 mmHg的24小时平均收缩压和18.5mmHg的诊室收缩压；氨氯地平组中Zilebesiran治疗较安慰剂平均多降低了9.7mmHg的24小时平均收缩压和10.2mmHg的诊室收缩压；奥美沙坦组中Zilebesiran治疗较安慰剂平均多降低了4.0 mmHg的24小时平均收缩压和7.0mmHg的诊室收缩压。

患者3个月后都有降压药物的增加和调整，但6个月按时间调整的诊室收缩压降低在Zilebesiran治疗与安慰剂治疗之间仍然具有统计学显著性差异。同时，三种单药治疗组的两种治疗之间没有发现显著的安全性终点的差异。

本研究作为II期临床试验，再次证明了Zilebesiran 600mg皮下注射在3个月的治疗时间窗，可作为经典降压药物之外的有效补充，进一步带来稳定的4-12mmHg的24小时平均收缩压的降低，或7-18mmHg的诊室收缩压的降低。

3个月之后，在两个治疗组都进行药物调整，该治疗差异仍然持续存在。此外，由于ARB与Zilebesiran在拮抗RAAS系统方面有机制方面的重叠，因此观察到的降压幅度小于CCB和利尿剂组的降低幅度。

此外，在三种经典的降压药物背景下，大家非常关心的不良反应，比如高钾血症、低血压、eGFR下降等，在Zilebesiran治疗与安慰剂治疗之间并没有显著性差异。而且，这些不良反应大多数是不严重的，且无需干预即可缓解。