当地时间4月6日，第73届美国心脏病学会年度科学会议（ACC.24）在美国亚特兰大开幕。LBCT专场首日公布了EMPACT-MI研究，严道医声网邀请上海市第十人民医院张毅教授作为特约记者，第一时间带来精彩解读，解开SGLT2i抑制剂在代谢、心衰、肾功能不全等领域相继证明获益之后，是否能在急性心肌梗死领域再次带来硬终点的获益。
严道医声网
特约解读专家
张毅
上海市第十人民医院
研究背景
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可显著抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，从而使过量的葡萄糖从肾脏排出，达到降低血糖，改善代谢的目的。该药物最早期在糖尿病患者中证明了其显著的降糖作用，并进一步证明了其改善心血管预后的疗效。在此之后，SGLT2i抑制剂（主要是达格列净和恩格列净）相继在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和慢性肾功能不全（CKD）患者中获得心血管硬终点的获益。特别是SGLT2i是近年来唯一在HFpEF心力衰竭患者中获得硬终点改善的药物，Deliver和Emperor-Preserved两个背靠背的研究证据直接把SGLT2i从一个降糖药物，推向了改善代谢心血管药物的神坛，成为慢性心力衰竭指南的四大基本用药，一时间成为业内津津乐道的“神药”。
然而，研究者很快又将这一“神药”的目标人群设置为急性心肌梗死患者。首先，恩格列净带来的EMMY研究率先探讨了在急性心肌梗死患者中进行早期SGLT2i治疗的获益，该研究证明SGLT2i可显著降低急性心肌梗死患者NT-proBNP水平，并改善心脏重构与功能。然而，400多例的样本量显然无法回答硬终点的获益情况。随后，达格列净带来的DAPA-MI研究入组了4000+的急性心肌梗死患者，但是由于事件率仅有2.5%，研究者通过胜率分析（Win Ratio）并加入了心脏代谢指标才勉强达到了显著获益的结果。此次，美国心脏年会ACC 2024和NEJM杂志同期发表的EMPACT-MI研究，是SGLT2i挑战急性心梗治疗的最重要的研究，因此吸引了极大的关注。
研究方法
EMPACT-MI研究是一项事件驱动的、双盲、随机、安慰剂对照临床试验。研究者入组了合并高危心衰风险的急性心肌梗塞的住院患者，按1：1的比例分配至恩格列净组（患者在入院后14天内接受每天10mg的恩格列净）和安慰剂组。主要临床终点是因心力衰竭住院或任何原因导致的死亡的复合终点，并根据首次事件时间来分析评估。
研究结果
EMPACT-MI研究共入组了3260名急性心肌梗死患者接受恩格列净治疗，3262名患者被分配接受安慰剂治疗。在中位随访17.9个月期间，恩格列净组有267名患者（8.2%）发生了首次入院的心力衰竭或任何原因的死亡，安慰剂组有298名患者（9.1%），整体发生率在每100名患者年分别为5.9和6.6（风险比，0.90；95% 置信区间 [CI]，0.76至1.06；P=0.21）。就主要终点事件的两个组成成分而言，恩格列净组中有118名患者（3.6%）和安慰剂组有153名患者(4.7%)首次因心力衰竭而住院（HR=0.77；95% CI，0.60至0.98），任何原因造成的死亡在两组分别有169例（5.2%）和178例（5.5%）（HR=0.96；95% CI，0.78至1.19）。不良事件发生情况在两组间相似，且与已知的安全性事件相一致。
研究点评
EMPACT-MI研究作为SGLT2i在急性心肌梗死治疗中的最后一项临床研究，应该可以给予这个话题一个合理的休止符。本研究证明了恩格列净在心衰高危的急性心肌梗死患者中早期使用并没有带来显著的获益。其发现阴性结果的原因可以从研究设计层面和病理生理机制层面来解释。
首先是研究设计层面，达格列净先前同样在急性心肌梗死患者中完成的EMMY研究是很好的前车之鉴。因为EMMY研究的事件率仅仅2.5%，进而让这项4000+急性心梗患者的临床研究需要依靠胜率分析（从统计学的观点而言接近于非参数检验）才能判断出阳性结果。因此，此次EMPACT-MI研究的设计者们应该是费尽了心思。
首先，他们对本研究的入选标准进行了升级。本研究的入组标准需要患者在急性心肌梗死诊断之外还要合并至少一项心力衰竭的高危因素。因此，从入选人群而言本研究的STEMI比率达到了75%，有78%的患者LVEF在45%以下，有57%的患者存在充血性心力衰竭的症状和体征，接近90%患者进行了本次入院的血运重建治疗，10%左右接受了溶栓治疗。
此外，这次研究者采用了事件驱动的入组方案，也就是累积到532个主要不良事件，可以完成试验结果的统计学评价。研究者最终入组了6500人，一开始的计算是入组3300人左右。然而，即便以上的尝试，本研究的事件率还是在每100人年6%左右，与ARNI在急性心肌梗死中进行的PARADISE-MI研究的6-7%相当，都远低于既往的针对高危急性心肌梗死患者的事件率。其原因除了诊疗的进步之外，还有非入院的心衰事件为纳入与否，以及研究期间的新冠疫情和局部战争实际减少了心衰入院的情况。这一点充分证明了现代大型临床研究的不可预测性，特别是在实际操作层面。
从病理生理机制方面而言，我们不妨将本研究的结果与不久之前在JACC上发表的Paradise-MI研究结果相互类比。两个研究的对象同样是高危急性心肌梗死人群，同样是75%左右的STEMI患者，区别是EMPACT研究是评估心梗期间的改善代谢治疗（SGLT2i），Paradise研究是评估心梗期间的RAAS神经内分泌阻滞（ARNI）。
其实这两个研究的阴性结果均提示，对急性心肌梗死患者而言，最主要矛盾是心肌缺血，因此血运重建和后续阿司匹林+他汀治疗体系是这些患者短期预后的关键。比如在Paradise研究的2年随访中，STEMI患者在更多的接受了PCI治疗后其预后反而优于NSTEMI。由此可见，不管是ARNI带来的RAS+交感+脑啡肽系统的神经阻滞还是SGLT2i带来的代谢改善，在心梗早期救治领域的作用均要让步于血运重建与斑块稳定治疗。如果要发现在心梗人群中的显著获益，或许需要观察更长的时间。正如同我们观察到的，在EMPACT-MI研究的K-M曲线上，经过13个月的随访，两条曲线在逐渐分开，笔者其实非常期待更长时间随访的结果，或许是显著的。