原创作者：
上海交通大学医学院附属瑞金医院 丁风华
左心耳手术的起源与思考
在聊左心耳封堵指南推荐进阶之路以前，我们先简单介绍一下左心耳手术的由来。
医学界很早就认识到左心耳和卒中的关系。1949年，Madden等人首次在JAMA杂志上发表论文，阐述了切除左心耳能够预防房颤相关血栓的形成[1]；仅仅三年后反对的声音就出现了，1952年Leonard等人在NEJM报道，由于左心耳切除术后并发症较多，建议放弃左心耳切除手术[2]。
时间又过去了几十年，1990至1996年间，有多项研究分别发表在JAAC、Circulation、Stroke等知名杂志上，发现非瓣膜性房颤患者发生卒中，有90%以上的栓子来源于左心耳[3-4]。从此，科学界进一步明确房颤栓塞的问题来源于左心耳内血栓形成，患者可以服用抗血栓药物来预防卒中。经过多年探索，医生们逐步达成统一意见，华法林是当时房颤抗栓治疗的金标准。然而，推着药物治疗的推广，诸多弊端也开始显现，例如患者出血风险高、依从性低、治疗窗窄、药效监测不方便等等问题。
那有没有一种方式可以不吃药也能预防这类患者的卒中风险，带着这个问题我们一起踏入今天的循证之旅。
左心耳封堵的初尝试与指南首次推荐
基于之前的外科手术的数据与初期探索，2002 PLAATO（Percutaneous Left Atrial Appendage Transcatheter Occlusion）研究中，应用了全世界第一个左心耳封堵器[5]，由镍钛合金和聚合物膜构成。2005年发表的PLAATO随访结果提示，手术成功率97.3%，且在1个月和6个月随访时，111例患者均未发现血栓[6]。PLAATO研究为长期华法林禁忌患者提供了一种预防卒中的替代解决方案。
图1 PLAATO封堵器示意图与手术影像
美国器械厂商波士顿科学（BostonScientific）旗下的Watchman产品，在经过一系列的测试、体内和体外的试验后，于2002年第一次应用于人体，也拉开了Watchman第一个PILOT研究的序幕，为66名患者植入Watchman 1.0验证其安全性。
在PILOT的研究中Watchman不负众望，一共为66位患者植入，成功率达88%。在研究中Watchman不仅在成功率上取得了不错的成绩，在有效性上也表现良好。研究中位随访740 ± 341天，期间超过90%的患者成功停用了抗凝药物，且无卒中事件发生[7]。至此左心耳封堵器械在其循证之路上成功地踏出了第一步。
PILOT研究获得的优异成绩，让Watchman有了更多的信心，敢于直接向当时房颤抗栓治疗的金标准华法林发起了挑战，由此诞生了大家熟知的Watchman第一个RCT研究PROTECT AF。18个月、2.3年、3.8年以及5年的随访结果分别发表在Lancet、Circulation、JAMA和JACC杂志上。随机对照的结果证实，Watchman在预防栓塞事件上与金标准华法林相比具有非劣效性[8-10]。
随后这项实验的长期随访结果CAP研究（Continued Access to Protect-AF）发表在JACC，LAAC长期随访获益再添力证[11]。PROTECT-AF五年随访临床净获益分析表明，Watchman左心耳封堵在术后1-2年内逐渐优于华法林的临床净获益值，并在5年随访里持续保持高于华法林的临床净获益。安全性方面得益于规范的手术流程与优良的器械设计，哪怕是面对CAP与中更高危的患者，围术期不良事件发生率低至2-3%左右，CAP已无手术相关的卒中与死亡事件发生。
基于前面大型RCT研究中充分的临床试验数据，欧洲ESC房颤管理指南在2012年首次提出了针对介入性左心耳封堵术的指南推荐，并进行了适应证描述：“有高危卒中风险且无法长期口服抗凝药的患者，可考虑介入性左心耳封堵术（IIb，B）”这是左心耳手术指南推荐历史上跨时代的一步[12]。
左心耳封堵手术带着它充实的证据，也逐渐走入了国内卒中预防事业的大家庭，伴随着PROTECT-AF 3.8年随访结果发布之际，2014年3月Watchman正式获得中国中国食品药品监督管理总局（CFDA）审批在国内上市，并在次年《心房颤动：目前的认识和治疗建议2015》中首次进行了国内指南的推荐[13]。考虑到中国卒中患者的基数与卒中预防的重要程度，首次推荐即给与了IIa类推荐，也是全球首个左心耳封堵IIa类推荐。这也寓意着对符合适应证的中国卒中患者来说，行LAAC术获益大于风险。
图2 早期指南推荐演变时间轴
历经波折，美国上市前的三次审查
其实左心耳手术在各国发展过程中，也并不是一帆风顺的。这里面就不得不提到美国FDA的上市审批，与欧洲和中国手术顺利开展的情况不同，美国上市前FDA审批可谓是一波三折。
尽管PROTECT AF研究在有效性上已经取得了非常好的成绩，但在研究早期的安全性上临床仍然有所顾虑。在上市前审议过程中，专家组基本上认为PROTECT AF试验的数据证明了短期疗效。然而，由于缺乏可用的长期数据以及对与器械放置相关的围手术期风险的担忧，FDA在第一次专家审议小组研究之后并没有批准Watchman在美国上市。
FDA随后给波士顿科学公司布置了一项“小作业”：再开展一项RCT研究来证实Watchman的安全性与有效性，同时也提出了更高的要求必须纳入至少20%的新术者承担至少25%的手术以此来证明Watchman左心耳封堵在临床应用中的安全性。
随后的实验结果证实，PREVAIL在研究结果上交出了一份令FDA非常满意的答卷，使得FDA相信只要通过系统性的培训，哪怕是没有经验的新术者仍能非常安全的完成左心耳封堵术。
第二次专家小组会议于2013年12月召开，以审查PREVAIL结果和PROTECT AF的额外长期随访数据。第二小组在安全性、有效性、收益风险性三项投票中均以13比1的投票结果，赞成Watchman LAAC治疗的益处确实超过了用于符合建议适应证指定标准患者的风险。
然而，事情远没有这么顺利的就结束。在上市前批准审查期间，PREVAIL研究的最新数据显示，Watchman组出现了更多的缺血性卒中，Watchman组总共出现了13例缺血性卒中，而对照组只有1例。由于这些卒中事件的发生，FDA要求第三个专家小组进行评估Watchman设备的收益-风险概况。经过激烈讨论，安全性12:0认为Watchman封堵器是安全的，有效性6:7认为Watchman封堵器有效，6:5认为收益大于风险（1票弃权），最终专家组一致认为该设备在特定的患者群体中获益大于风险[14]。
基于此次专家讨论结果，FDA于2015年3月批准了Watchman封堵器于美国上市。历时5年，波士顿科学公司终于敲开了美国左心耳封堵术式的大门。至此，美国，欧洲，中国均常规化开展左心耳手术，左心耳手术完成了初步探索进入了一个新时期。
大型实验百花齐放，各类指南推荐逐步提升
各国常规化开展左心耳封堵手术后，各项研究百花齐放，有利的推动了各项指南的更新和适应证讨论。
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2017年HRS大会上报道了EWOLUTION研究1年随访结果[15]，在此研究中对超过70%的抗凝禁忌患者行左心耳封堵术，装置植入成功率高于任何一项随机对照试验或注册研究，且拥有极低的围术期并发症发生率。患者术后缺血性事件发生率仅为1.3/100患者年，比预期降低83%；术后出血性事件发生率仅为2.7/100患者年，比预期降低46%。同时EWOLUTION研究中可以看到，真实世界接受左心耳封堵的患者停用抗凝比例非常高。三个月内华法林全部停用，六个月之内双抗全部停用。这对于老年病人多种药物叠加使用的安全性和高出血风险规避提供了新思路，左心耳封堵手术的安全性和有效性进一步得到了证实。
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2019年在ESC大会上PRAGUE-17中期研究结果公布[16]，这是一项多中心、随机、非劣性研究比较左心耳封堵术（LAAC）与直接口服抗凝药物（DOAC）的效果。在长期随访中发现基于不同器械类型的左心耳封堵术在预防与房颤相关的心血管、神经和出血事件方面不劣于直接口服抗凝剂（DOACs），而左心耳封堵还可以显著降低非手术相关的临床出血事件，让患者获益。相信随着随访时间的延长，左心耳封堵一定能进一步提高高危患者的生活质量。
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2020年在ACC年会上发布了美国NCDR研究1年随访结果[17]，并发表于JACC杂志。NCDR是目前为止左心耳封堵最大样本量的真实世界研究。研究发表时共收集了2016年1月至2018年美国495家医院的1318名术者,一共实施的38158名患者。患者人群高危且覆盖全美，借此来还原Watchman左心耳封堵在复杂的临床环境中最真实的表现。就在这样的情况下，Watchman仍然表现出超高的安全性：手术成功率高达98.3%，围术期所有并发症仅为2.16%，随访一年患者缺血性卒中发生率为1.53%,证实了左心耳封堵在面对真实世界中更高危更复杂的病例时仍然表现出超高的安全性与有效性。
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2020年5月HRS会议上PINNACLE FLX研究结果正式公布，并于2021年发表于Circulation杂志[18]。PINNACLE FLX研究是一项单臂、前瞻性、非随机、多中心的FDA研究，是Watchman FLX美国FDA批准的器械IDE研究。研究入组了美国29个中心的400例患者，手术成功率高达98.8％。12个月的随访结果：围手术期并发症发生率极低，仅为0.5%，显著低于既往Watchman的研究，主要安全性终点结果：缺血性卒中0.5%，全因死亡0%，器械栓塞0%。器械成功封堵率高达100%（残余分流 ≤ 5mm），12个月完全封堵率89.5%，器械表面血栓发生率0%，术后45天抗凝药停药率高达96.2%。PINNACLE FLX研究结果证明了Watchman FLX的优异封堵效果，手术操作也相当安全，安全性和有效性结果都达到了预期目标。
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2021年发表在Circulation上的Amulet IDE 研究是雅培公司发起的针对盘式封堵器（Amulet）和塞式封堵器（Watchman）的大规模多中心随机对照研究[19]。研究中主要安全性终点和主要有效性终点方面不劣于Watchman系列封堵器。但在手术相关并发症方面高于Watchman封堵器（4.5% vs. 2.5%），这可能是由于盘式封堵器在欧洲使用经验的缺乏。Amulet IDE实验中，两种封堵器都表现除了对非瓣膜性房颤患者有良好的保护性，再一次证明了左心耳封堵对于预防房颤相关卒中的有效性。
随着左心耳封堵手术研究结果的不断增加，左心耳手术器械也迅速发展。目前国外市面上有两类封堵器类型，主要分为以雅培公司ACP/Amulet为主的盘式封堵器和以波士顿科学公司Watchman FLX为主的塞式封堵器。我国国产厂家以盘式封堵器为主，主要有先健公司LAmbre，信立泰LAmax，脉搏医疗Leftear、德诺医疗SeaLa，普实LACbes，心玮医疗LAgger等，国产塞式封堵器也有乐普医疗的Lefort产品。
同时新概念的封堵器也层出不穷，其中强生公司收购LaMinaR封堵器以结扎手段闭合左心耳，德诺电生理医疗推出E-SeaLa脉冲消融合并左心耳封堵二合一的封堵器，以及波士顿科学公司的新一代产品Watchman FLX Pro会以更大的尺寸和优化的药物涂层将对左心耳封堵效果发起新的挑战。总体来看，国内外封堵器发展迅速，相信之后会有更多的创新结构和材料应用到左心耳封堵器的产品设计中。
图3 目前常用左心耳封堵器
随着各种大型实验和真实世界研究，结合左心耳封堵器械的不断更新优化，使左心耳封堵在抗凝禁忌患者中的证据更加充分，对卒中评分与左心耳封堵手术适应证的描述也越来越完善。2019年，欧洲、中国、美国均更新了房颤指南[20-25]，对适应证进行了细致的描述。
图4 2019年美国、中国、欧洲指南更新
近年来，导管消融联合左心耳封堵一站式在临床上受到了广泛关注，国内术者在一站式手术治疗方面积累了丰富的经验。2021年，基于国内一站式手术的广泛开展与相关研究结果的不断发现，在《心房颤动：目前的认识和治疗建议2021》中，发布了第一项对于左心耳手术的I类推荐“对于左心耳电隔离后的心房颤动患者，可行经皮左心耳封堵术预防血栓栓塞事件（I，C）”；首个针对一站式手术的IIb类推荐“对于接受心房颤动导管消融治疗的患者.如存在左心耳封堵治疗的适应证，可同时行经皮左心耳封堵术预防血栓栓塞事件。（IIb，C）”。同时提高了传统适应证的证据等级，由B提升到了A。[26]
美国指南在2019年首次对左心耳封堵手术进行IIb类推荐。4年后随着越来越多的临床数据发表（ASAP/EWOLUTION/PINNACLE FLX/PRAGUE-17），2023美国ACC/AHA/ACCP/HRS房颤指南针对长期口服抗凝禁忌的中高危房颤栓塞患者进一步将推荐等级提升至IIa类推荐 [27]。这也是自中国房颤指南提出IIa推荐后，首篇国外权威指南给到了同样的推荐级别。
2023年末，中华医学会心电生理和起搏分会联合中国医师协会心律学专业委员会发布《左心耳干预预防心房颤动患者血栓栓塞事件：目前的认识和建议（2023）》，对两项适应证描述的推荐等级和证据等级进行了更新，同时对经典适应证进行了细分描述：①左心耳电隔离后可考虑行左心耳封堵术（I，A）②对于CHA2DS2-VASC ≥ 2分（女性 ≥ 3分）的患者，不接受或存在长期抗凝治疗禁忌证的患者，可行左心耳封堵（I，B） [28]。
此外，指南还提到如果影像学证实左心耳内有既存血栓，经规范化抗凝后其血栓未溶解者，在具备脑保护装置及知情同意的前提下，亦可考虑LAAC。这为许多已经生成左心耳内血栓但不满足以往手术条件门槛的患者提供了安全的手术治疗新思路。目前，国内指南共识已有两项针对左心耳封堵的I类推荐，同时证据等级也随着临床研究的不断开展逐渐增强。相信随着指南的更新，可以让更多面临高卒中风险的患者得到更有效的治疗，从左心耳封堵手术中获益，防患于未然。
图5 近年左心耳封堵指南推荐更新
结语
2020年ESC房颤指南数据显示截止2016年全球房颤患者共计4360万人，更好发于男性[29]。成人的房颤患病率在2-4%，预期未来房颤的患病率还会增高2.3倍，主要原因是人群预期寿命的延长和检测手段的提高，也包括高血压、糖尿病、心衰、冠心病、慢性肾脏疾病、肥胖和睡眠呼吸暂停等合并症的持续增加。
我国流行病学数据统计[30-32]，在中国大于35岁的居民房颤患病率为0.71%，中国的房颤患者估计有800万，超过了欧美国家患者数量总和。城乡居民疾病死亡构成比中，心血管病占首位。2017 年农村和城市心血管病分别占死因的 45.91% 和 43.56%。卒中CHA2DS2-VASc 评分≥ 2 分的患者中接受口服抗凝药物治疗的比例仅有25.6% ，我国心房颤动患者应用口服抗凝药物比例有提升，但仍然不足。一旦发生卒中，对一个家庭的影响是重大且持续的，这严峻的数据不得不让我们正视卒中的危害。也希望通过本次指南推荐的学习，可以提升我们每个人卒中预防的意识，可以让更多的卒中患者可以及时有效的得到合理的治疗。
