低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为ASCVD的致病性危险因素，是血脂干预的首要靶点，其管理刻不容缓。浙江大学医学院附属第二医院董樑教授通过对《2023ESC血脂领域热点》深入解读，指出降脂药物联合应用是血脂异常干预策略的重要趋势，PCSK9抑制剂早期使用开启联合降脂的新时代。

看趋势：ASCVD二级预防应优化降脂方案

ESC中国数据显示，我国急性冠状动脉综合征（ACS）患者LDL-C治疗率和知晓率虽有所提高，但达标率仍低。联合治疗(如他汀+依折麦布±PCSK9抑制剂）使用不足，新的降脂疗法(如阿利西尤单抗等)使用率低均是ASCVD患者血脂不达标的主要原因。

读研究：阿利西尤单抗全程心血管获益

ESC2023会议上发布了多项PCSK9抑制剂应用于ACS患者的最新研究。结果提示：PCSK9抑制剂治疗可在较长时间内显著降低心肌梗死、缺血性卒中及冠脉血运重建风险；尽早给予PCSK9抑制剂治疗可有效的降低ACS患者LDL-C水平，且临床使用的依从性更高。

但不同PCSK9抑制剂的心血管获益存在差异。其中，阿利西尤单抗不仅可降低心肌梗死风险，还具有降低心血管死亡、全因死亡风险获益，是ASCVD降脂策略的更优选择。对此，董教授总结道，PACMAN-AMI研究最新亚组分析结果显示，“三重逆转”（PAV降低、max LCBI 4mm减少且FCTmin增加）与阿利西尤单抗治疗和较高的基线脂质含量及减少的CVD事件有关，同时阿利西尤单抗可显著改善患者血管造影的直径狭窄率。

展未来：早期联合治疗将有助于高危ASCVD患者尽早达到脂质目标

随着治疗时间延长，LDL-C降低带来的临床获益趋于稳定。大量研究数据证实他汀+PCSK9抑制剂早期使用，可安全有效降低LDL-C水平、降低斑块负荷和CVD风险。故早期联合治疗作为解决LDL-C达标率的方案之一，已成为血脂异常干预策略的重要趋势。

“冠状动脉不稳定斑块的存在是ACS的病理基础，血浆LDL-C水平是ASCVD事件的独立预测因素。”上海交通大学医学院附属瑞金医院权薇薇教授以“PCSK9抑制剂在ACS患者的早期起始应用”为题，从早期应用、机制证据和临床证据三个方面带来精彩报告。

着眼现状：关注PCSK9抑制剂在ACS中的早期应用

近年来，LDL-C达标标准愈加严格，单纯使用他汀类药物LDL-C仍不达标，PCSK9抑制剂在ACS患者的治疗中的疗效备受关注。ESC/EAS指南首次提出PCSK9抑制剂可以在院内起始使用，且PCSK9抑制剂的早期应用被国内外指南推荐，但对其使用时机无明确建议。

追本溯源：发掘ACS早期起始应用PCSK9抑制剂的机制证据

PCSK9是一种肝源性分泌蛋白，主要通过与LDL-C受体结合，降低循环中的LDL-C受体，从而影响胆固醇的代谢。在ACS患者中，PCSK9的水平通常会升高，增加心血管事件的风险。多项确证性数据证明PCSK9蛋白通过多途径参与ACS的发生发展：ACS急性发作期循环PCSK9水平快速升高，PCSK9预处理促进心梗面积扩大，PCSK9水平升高促进体内血栓形成。而PCSK9抑制剂可以减轻炎症反应，改善内皮功能，防止血栓形成，这些作用都有助于改善ACS患者的预后。

立足循证：梳理PCSK9抑制剂在ACS患者中的早期起始使用的临床证据

临床实践中ACS急性期患者LDL-C达标率较低，而入院PCSK9抑制剂起始治疗可在ACS发生后数天内大幅降低LDL-C水平，实现ACS患者尽早降脂达标，并维持后期斑块稳定。近年来，一些小规模临床研究对ACS患者住院期间PCSK9抑制剂起始治疗展开评估，其安全性、可行性和有效性已得到初步临床验证。

对于高危ASCVD患者，选择正确的治疗方案尤为重要。PCSK9作为极具临床应用前景的新型明星靶点，PCSK9家族在降脂生物赛道中领卷中国市场。华中科技大学同济医学院附属同济医院徐西振教授以“PCSK9家族探秘——探索高危ASCVD患者的优选方案”为题带来了精彩的学术分享。

徐教授指出，PCSK9抑制剂具有强效降LDL-C、药物相互作用更少、易依从和适用人群广等优势，为生物降脂市场增添治疗利器。在生物靶向药开发方面，单克隆抗体（mAbs）发展最为成熟，小干扰RNA（siRNA）则是新兴方向。二者在机制上的差异是单抗可从下游直接阻断PCSK9，发挥 “直给式”疗效；而小干扰RNA是通过从上游减少肝脏PCSK9合成进行“迂回式”起效。二者降脂的速度、幅度和个体差异均不同。其中，阿利西尤单抗拥有从机制到循证的完整证据链，安全性良好，是目前唯一被证实与全因死亡下降15%相关的PCSK9抑制剂。与siRNA药物相比，阿利西尤单抗降LDL-C速度更快：给药4h快速起效，8天即可达到LDL-C最大降幅；降LDL-C作用更强：可阻断所有来源的PCSK9，1年降LDL-C幅度可超60%；个体差异更小：进入血液后直接发挥作用，不依赖其他蛋白，避免个体差异性风险。

但是，PCSK9靶点药物的真正价值，还需要时间与实践来验证，这类新型长效生物制剂在临床广泛应用尚需要大规模的长期安全性数据支持。

总的来说，PCSK9家族对于高危ASCVD患者来说是一个重要的治疗领域。临床试验结果表明，PCSK9抑制剂对于降低LDL-C和主要心血管事件的风险具有显著效果。

各位专家针对下列临床研究结果展开讨论，分享个人体会。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院杨莹教授结合临床经验指出，ACS患者作为心血管疾病极高危人群，强化降脂是国内外公认明确的目标，LDL-C尽早达标，患者尽早获益。杨教授通过临床观察肯定了PCSK9抑制剂的强效降脂幅度以及对斑块体积逆转的作用，如阿利西尤单抗，在降低LDL-C的同时，稳定和逆转斑块，改善血管狭窄程度，最终带来心血管事件获益。与此同时，杨教授提出临床管理中值得关注的三个问题：①降脂幅度 ②潜在副反应 ③个体化差异的疗效和安全性。如果患者LDL-C基线水平较高，即便联合应用也很难达到靶标，针对这些患者推荐在更早期使用PCSK9抑制剂，并根据血脂情况个体化调整用药方案。

针对此问题，权薇薇教授提出思考：目前临床数据证实英克司兰对PCSK9的阻断幅度约在70%，随着使用时间的延长，是否可以像阿利西尤单抗一样达到接近100%的水平呢？

徐西振教授对此问题进行解答：随着使用药物时间延长，疗效会有所提高，但是其机制是肝细胞靶向结合，其他组织和器官合成的PCSK9仍会释放至循环血液中，存在机制的局限性，这也合理解释了siRNA的降脂疗效不如阿利西尤单抗。

宁波大学附属第一医院章朝霞教授结合其团队临床应用体会，基于强化他汀药物治疗的达标率较低的现状，引入PCSK9抑制剂，发挥出强效降脂作用，稳定和逆转斑块，尽早使用的获益是明确的。目前已开展相关临床试验，持续观察PCSK9抑制剂足量应用后续冠脉事件情况和PCSK9下降对血管的保护作用。从降脂治疗来看，降胆固醇治疗是终身的，从降脂幅度和安全性考虑，联用PCSK9抑制剂比单用药物和口服他汀，效果更好。章教授指出，目前降脂领域是在心血管领域中指南更新较快，药物研发和热点问题较多的领域，未来要关注各类新型降脂药对极高危ASCVD患者防治的临床疗效，针对合适的病患人群选取药物，减轻ASCVD患者医疗负担。

最后，徐西振教授总结道，无论从机制角度，循证依据还是临床实践，对于ACS患者，PCSK9抑制剂应当尽早，且坚持长期使用，给患者带来更大获益。 

新型降脂药的诞生和新理念的提出为血脂管理带来变革，血脂领域新进展及ASCVD血脂规范化管理变迁，助力个体化降脂策略推广，让更多患者获益。