权威见证

降脂新星正式登陆中国

葛均波：有力弥补血脂管理不足现状，共筑ASCVD防控第一阵地

葛均波院士在致辞中表示，随着我国居民生活水平的日益提高和丰富，许多人疏忽了对吸烟、高血压、肥胖、糖尿病等心脑血管疾病上游危险因素的控制，导致了近年来我国心脑血管疾病的爆发式增长。尽管PCSK9抑制剂的问世弥补了他汀类药物治疗血脂异常方面的缺陷和不足，但两个星期打一针的治疗频率依然为不少患者带来困扰。由此也凸显了英克司兰药物的划时代意义，一年打两针的频率能极大改善患者依从性，我们有理由相信随着英克司兰的广泛应用，将有助于减轻我国心血管疾病负担，推动我国心血管疾病拐点早日到来。

马长生：共同发力，推动我国心血管疾病拐点早日到来

马长生教授强调，ASCVD 的预防、治疗和预后都至关重要。其中，血脂异常是 ASCVD 发生、发展最主要的危险因素之一。乐可为^®在中国获批，则为临床医师提供了一个强大武器，相信随着药物的广泛应用，十年后北上广深将迎来心血管疾病防治的拐点，再过二十年我国各发达城市也将迎来心血管病防治的拐点。未来也期待有更多的创新药物，让我国患者血脂水平早日得到控制和达标，让我国心血管疾病的控制早日达到世界领先地位。

大咖论道

英克司兰前景展望

期间，北京大学第一医院霍勇教授、中国医学科学院阜外医院李建军教授、中南大学湘雅二医院赵水平教授、香港大学深圳医院姚启恒教授、中国医学科学院北京协和医院吕晓希教授带来讲课分享。

霍勇：从ORION到VICTORION，英克司兰临床研究解读

霍勇教授荟萃分析了国内外有关英克司兰临床研究的循证证据，分享了他对英克司兰药物的看法。

霍勇教授认为，作为全球首个小干扰RNA降胆固醇药物，乐可为^®的获批必将开启我国心血管病患者降脂治疗的新局面。一方面，从临床研究结果来看，乐可为^®一年两针的作用强效持久，能轻松达标，在中国人群研究中降幅达到了61%，并且在真实世界的降脂疗效能与既往III期临床数据保持一致，显著降低MACE风险达到25%。另一方面，在肝功能损伤人群中，乐可为^®无需调整剂量，同样也表明了其良好的安全性和耐受性。总的来看，乐可为^®已经拥有了一条相对完整的证据链，其中的心血管结局研究、斑块研究、真实世界研究及更多的循证证据将为临床血脂管理带来新的策略和方向。 

李建军、赵水平：LDL-C 早期、长期、平稳达标，国内外最新血脂相关指南的3点解读

要点一：血脂管理新理念丨关注 LDL-C 累积暴露，注重血脂长期达标

2023版中国指南仍推荐 LDL-C 作为血脂干预的首要靶点，以危险分层确定靶点目标值，并对不同 ASCVD 危险人群的降脂目标值进行了细化和调整（表 1）^[1，2]。

表 1 LDL-C 目标值

在此基础上，2023 版中国指南进一步强调，降脂治疗应定期随访观察疗效与不良反应并调整治疗方案，认真贯彻长期达标的理念^[2]。这一降脂原则的变化，是由于研究发现LDL-C 累积暴露与 ASCVD 风险有关，而且降脂持续时间越长，ASCVD 风险下降越多^[2-5]：

对于某个年龄节点，未来发生心梗的风险不仅与当前 LDL-C 水平相关，更与既往积累 LDL-C 暴露量（LDL-C水平×年龄）相关^[3]。2023 ESC大会上重磅公布的NATURE-PARADOX 研究，纳入424252例30岁前无心梗、缺血性卒中或糖尿病病史的患者。结果发现，相同年龄下高LDL组、平均LDL组、低LDL组的主要冠状动脉事件（MCE）风险存在差异（P＜0.0001），三组相同 LDL 累积暴露量下的 MCE 风险类似（P＞0.05）（图 1）^[4]。研究提示，无论血浆LDL水平或达到累积暴露的年龄如何，ASCVD 的绝对风险由 LDL 累积暴露量决定。

图 1 相同年龄/LDL累积暴露量下，不同LDL组的MCE风险

2022 Circulation荟萃分析显示，降脂治疗时间越长，心血管事件获益越大。该研究纳入 184012 名患者，平均随访4.4年。结果显示，随着治疗时间的延长，主要心血管事件的相对风险减少更为显著（P<0.001）（图2）^[5]。

图 2 降脂治疗时间越长，心血管事件获益越大

要点二：血脂管理新焦点丨关注血脂变异性，注重平稳降脂

2023 版中国指南强调血脂长期达标的理念，是指不仅追求每次检测指标的数字达标，还应关注整体的血脂波动情况，注重平稳降脂。这是因为个体 LDL-C 变异性与心血管风险增加密切相关^[6，7]。

一顶基于 TNT 研究的事后分析，共纳入 9572 例确诊冠心病、LDL-C < 3.4 mmol/L 的患者，评估 LDL-C 变异性与任何冠脉动脉事件的关系。结果显示，LDL-C 变异性是心血管事件的独立危险因素，每增加1个标准差，心血管事件风险显著增加16%（图3）^[6]。

图 3 LDL-C变异性增加，心血管事件风险也显著增加

一项基于电子健康记录的大型队列研究，纳入年龄≥40 岁、既往无心血管疾病的患者 19652 例，评估血脂变异性及治疗情况与心血管疾病风险的相关性。结果显示，LDL-C 变异性最高的患者发生心血管疾病的风险增加 18%（Q5 vs Q1，HR 1.18 [95% CI， 1.03-1.34]，P=0.016)，持续接受降脂治疗可有效降低该风险（图4）^[7]。

图 4 降脂治疗情况、LDL-C变异性与心血管疾病风险的相关性

要点三：血脂管理新升级丨强调尽早联合治疗，注重更早、更长、更稳的血脂达标

2023 版中国指南强调，他汀类药物依然是降脂治疗的基石，降脂药物的联合应用是降脂策略的基本趋势。对于他汀类药物治疗不达标或不耐受者，可以联合胆固醇吸收抑制剂或PCSK9 抑制剂^[2]。与此同时，2023年《ESC急性冠脉综合征管理指南》和《ESC 糖尿病患者心血管疾病管理指南》也提出了与2023版中国指南相同的血脂管理理念，强调院内早期强化降脂、不同靶点药物联合治疗^[8，9]。

有研究显示，尽早联合不同机制的降脂药物，可以实现更大的 LDL-C 降幅，更早、更显著降低 ASCVD 风险（图5）^[2]。

图 5 联合治疗可降低 ASCVD 风险

在常用的联合降脂药物中，PCSK9 抑制剂可通过抑制 PCSK9，阻止 LDL 受体降解，从而促进LDL-C的清除，包括 PCSK9 单抗和 PCSK9 小干扰 RNA（siRNA）^[2]。其中，英克司兰是全球首个超长效 PCSK9 siRNA 药物，于8月22日在我国正式获批用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗，可长效持久、安全便捷地降低 LDL-C水平[10，-15]。而且，首针后三个月注射加强针，此后一年两针维持治疗，有效提升患者药物治疗的依从性。

疗效方面

ORION-18 研究的中国亚组包括来自中国大陆的 232 例患者，在第 1 天、第 90 天和第 270 天接受英克司兰 300 mg 或安慰剂治疗。结果显示，英克司兰可强效持久降低ASCVD或ASCVD高危患者LDL-C 达 61%（P<0.0001）（图6）^[10]。

图 6 ORION-18 研究中国亚组两组患者LDL-C降幅

ORION-8 研究是一项为期3年，评估英克司兰长期疗效和安全性的开放标签扩展研究。结果显示，英克司兰能够强效持久（最长治疗超过6年）降低 LDL-C 约 50%，第三年时约80%的患者 LDL-C 达标（ASCVD患者＜1.8 mmol/L，ASCVD高危患者<2.6 mmol/L）（图7）^[11]。

图 7 ORION-8 研究中患者 LDL-C达标率和降幅

对ORION-9、ORION-10和ORION-11研究探索性终点的汇总分析，评估了英克司兰的心血管获益。结果显示，英克司兰显著降低MACE风险可达25%（HR 0.75，95%CI：0.60~0.94；P=0.013）^[12]。

安全性方面

扩展研究 ORION-3 表明，英克司兰治疗 5 年总体安全性和耐受性良好。在ORION-8 研究中，部分患者治疗超过6年，进一步证实了英克司兰长期治疗的安全性。而且，多项研究发现，英克司兰唯一不良反应为注射部位不良反应，不增加新发糖尿病的风险，老年、肝肾功能不全的患者也无需调整剂量^[13-15]。

部分观点来源于文章：《GW-ICC 2023｜LDL-C 早期、长期、平稳达标，国内外最新血脂相关指南的3点解读》

姚启恒：英克司兰大湾区中国人群使用经验分享

结合临床应用经验，姚启恒教授分享了几点英克司兰使用技巧。

姚启恒教授指出，对于口服药物治疗不达标患者，联合英克司兰可进一步长期降低LDL-C，助力血脂达标且安全耐受；而对于PCSK9单抗无法长期依从而血脂波动的患者，也可以使用英克司兰长期稳定降低LDL-C和改善依从性。还有部分对于他汀不耐受或禁忌的患者，英克司兰单独使用同样可以避免他汀药物的不良反应，且安全有效。

吕晓希：英克司兰——开启降胆固醇治疗小干扰RNA时代

吕晓希教授从药物的作用机制和分子结构出发，诠释了英克司兰究竟推动降胆固醇治疗小干扰RNA时代的背景原因。

吕晓希教授介绍，siRNA药物是一类干预目标蛋白合成的全新药物分子，而英克司兰正是通过抑制PCSK9蛋白合成实现降低LDL-C水平，区别于其它药物，英克司兰具有良好的靶点安全性和序列安全性，因此可以通过精准递送细胞内缓慢释放，从而实现一年两针的降脂治疗模式。这样的便捷有效的模式在未来必将得到进一步推广和应用，由此也奠定了小干扰RNA降胆固醇的时代基础，相信随着英克司兰的广泛应用，降胆固醇治疗终会迎来小干扰RNA时代。

乐在健康 未来可为

助力中国血脂管理迈步新台阶

“一年打两针，一针管半年”，英克司兰的出现改变了降脂药的既往用药模式，也让其在领域内迅速引发了广泛关注。随着人们对英克司兰安全性和有效性的了解，以及先试先行政策下部分患者使用感受的分享，越来越多深受血脂异常困扰的患者和医生都在对其翘首以盼。

循证证据显示，乐可为^®一年两针可强效降低 LDL-C 水平达61%，而且安全性良好。未来，随着英克司兰在临床中得到广泛认可和应用，相信乐可为®将与广大心血管病医师一道，以高质量的临床效用和更便捷的诊疗手段进一步提升我国心血管病患者血脂管理水平，助力中国血脂管理迈向新阶段！