2016年American Journal of Nephrology 杂志最新发表了一篇关于肾功能与出血风险的研究，该文探讨了使用达比加群的房颤患者的出血并发症与肾功能的关系。为了明确该问题，研究者纳入服用华法林至少6个月以后改用达比加群的患者和继续服用华法林的患者，两组患者1:2匹配，按肾小球滤过率≥80，50～80，＜50 ml/min进行分层研究。 

       研究发现：改用达比加群的患者的出血事件发生率高于继续使用华法林的患者，两组消化道出血发生率分别为3.2%，1.5%（HR=1.97，95% CI=1.01-3.85；p=0.05）（图1）。特别是在eGFR=50～80 ml/min患者中，达比加群胃肠道出血风险比华法林增加3倍（P=0.015)（图2）。

图1   胃肠道出血发生率

图2   eGFR=50～80 ml/min，胃肠道出血发生率

      III期临床研究的总体数据证实了达比加群的疗效与安全性，同样与华法林相比，为何达比加群增加了出血风险？

迷之追踪：达比加群RE-LY研究亚组分析发现蛛丝马迹

　　Ziad Hijazi等学者曾对RE-LY 研究进行过肾功能亚组分析，分析结果发表在2014年Circulation杂志。

       研究者采用Cockcroft-Gault公式和CKD-EPI公式分别对肾小球滤过率进行估算并分成三组（≥80，50～80，＜50 ml/min），比较达比加群和华法林在不同肾功能患者中的疗效与安全性。研究结果发现，在疗效方面，达比加群两个剂量与华法林相比均无显著性差异，在安全性方面，当肾小球滤过率≥80 ml/min时，达比加群两个剂量均较华法林降低大出血事件发生率。然而，当肾小球滤过率＜50 ml/min时，达比加群的大出血事件发生率快速升高，并超过华法林（图3）。

图3   eGFR＜50 ml/min，达比加群大出血事件发生率高于华法林

　　可见，肾功能不全影响了达比加群的安全性，为何会出现这种现象？

探究根源：达比加群80%通过肾脏代谢，高度肾脏依赖是元凶

　　达比加群与华法林有一个很大的区别，那就是达比加群的代谢高度依赖于肾脏，达比加群80%通过肾脏清除，而华法林通过肾脏代谢不足1%（图4）。高肾脏清除率的药物，当肾功能损害时（图5），容易在体内堆积从而增加患者出血风险。

图4   达比加群80%通过肾脏代谢

图5   肾功能正常/损害的药代动力学曲线

小结

　　房颤患者多为老年人，随年龄增加肾功能逐渐减退，有研究显示20.4%的房颤患者eGFR＜45 ml/min，考率到老年患者伴发的高血压、糖尿病等疾病，肾功能损害势必影响高度依赖于肾脏清除的达比加群。即使患者的肾功能状态在建议使用达比加群的安全范围以内，仍有较高的胃肠道出血风险，因此，在医生处方达比加群时，应密切关注患者的肾功能状态，减少出血并发症的发生。

参考文献：

1.Circulation. 2014 Mar 4;129(9):961-70. 

2.J Am Coll Cardiol. 2016 Jun 21;67(24):2888-99. 

3.Am J Nephrol. 2016 Jun 25;44(1):11-18.

4.J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 2;64(21):e1-76. 

5.Soliman EZ, Prineas RJ, Go AS, et al. Chronic kidney disease and prevalent atrial fibrillation: the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC). Am Heart J 2010; 159:1102–1107.