2023年8月3日，诺华公司和Ionis公司签订合作协议，此次合作，诺华公司将向Ionis公司再提供6000万美元的预付款，以供开发和商业化Lp（a）新型治疗药物（Pelacarsen）。
图1 LPA基因的遗传学、与纤溶酶原、氧化磷脂和临床表型的关系
诺华与Ionis二次签约加强合作
2023年8月3日，诺华公司和Ionis公司签订合作协议，此次合作，诺华公司将向Ionis公司再提供6000万美元的预付款，以供开发和商业化Lp（a）新型治疗药物（Pelacarsen）。Pelacarsen最初由Ionis设计研发，并于2019年获得诺华制药公司的独家全球开发、制造和商业化许可。Pelacarsen是一种反义寡核苷酸药物，通过与LPA的mRNA结合，减少肝脏中载脂蛋白（a）的产生，进而降低Lp（a）（图2）。2期临床研究已公布（图3）。目前一项正在进行的3期临床研究Lp（a）HORIZON（NCT04023552）将对其进一步评估，预计数据将在2025年公布。Ionis首席执行官Brett P. Monia博士表示：“我们很高兴扩大与诺华公司的合作，旨在为心血管事件高危的Lp（a）升高患者提供变革性的治疗手段，此次合作旨在利用Ionis先进的RNA靶向平台技术，提供一种新型Lp（a）靶向疗法，我们预计该疗法将提供业界领先的疗效和给药频率” 。据了解，Pelacarsen是首个进入降低Lp（a）的3期临床研究药物。
图2 反义寡核苷酸药物的作用机制
反义寡核苷酸（ASO）通过不同的内吞途径进入细胞质，并进入细胞核与其同源mRNA结合，形成mRNA-ASO双链体。核糖核酸酶H1（RNase H1）识别切割降解mRNA，mRNA减少后导致蛋白质翻译减少。
图3 Pelacarsen治疗前后Lp（a）和经校正的LDL-C变化
其他降低Lp（a）的靶向药物
相似的，除了Pelacarsen外，也有几款针对Lp（a）的药物正在研发中。Olpasiran（AMG 890；安进）是一种针对LPA设计的小干扰RNA（siRNA）。OCEAN（a）-DOSE（NCT04270760）2期临床研究针对281例Lp（a）浓度高于60mg/ dL的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者初步结果表明，在48周时，Olpasiran治疗能够显著降低这些患者的Lp（a）浓度（图4）。
图4 Olpasiran治疗降低ASCVD患者的Lp（a）浓度
此外， LY3819469（礼来）也是一种针对LPA mRNA的siRNA，其正在进行2期临床研究（NCT04914546），评价降低诊断为动脉粥样硬化性心血管疾病患者的Lp(a)水平能力。SLN360（Silence Therapeutics，一种靶向LPA mRNA的siRNA）的APOLLO 1期研究结果于ACC 2022公布。针对32例无心血管疾病的健康人研究结果表明，增加SLN360剂量能够Lp（a）水平呈剂量依赖性降低，并且该药物耐受性良好。SLN360的2期临床研究正在进行中（NCT04606602）。
Lp（a）疗法临床研究设计中面临的挑战
挑战1：应采用什么样的纳入标准？
挑战2：应采用什么样的临床终点？如何确保其临床疗效？
挑战3：能利用替代终点来证明降低LP（a）的临床疗效吗？
目前的临床研究主要侧重于二级预防。然而，重要的是要扩大二级预防的纳入标准。确定Lp（a）基线阈值需要了解其影响大小。而更高的阈值可能会增加招募不同患者的难度。尽管炎症标志物或一些影像学的替代终点已被证明可以反应改变Lp（a）与主要不良心血管事件和ASCVD风险的相关性，但至少应等到亚组分析结果可用后，才能进一步调整Lp（a）治疗方案，并根据这些替代终点设计临床研究。
关键信息
尽管目前还没有降低Lp（a）的药物获批上市，但从这些研发Lp（a）治疗药物的企业中可以看出， Lp（a）已成为人们越来越感兴趣的残余心血管风险因素，这促使了针对Lp（a）基因表达修饰疗法即将问世。考虑到Lp（a）在心血管疾病预防中可能被低估的作用，这些努力对Lp（a）水平升高的患者来说可能是值得的。