GW-ICC专访 | 韩雅玲院士：BRIGHT-4研究为STEMI急诊直接PCI抗凝治疗提供高质量证据，有望改变现行指南

2023-08-30 19:25

心血管疾病严重危害人们身体健康，特别是急性心肌梗死等突发性疾病可能会在短时间内夺去患者生命。因此，急性心肌梗死的救治一直是心血管专家关注的焦点。值此GW-ICC 2023盛会，特别邀请北部战区总医院全军心血管病研究所韩雅玲院士结合其团队开展的研究针对STEMI急诊PCI优化抗凝治疗方案等问题进行深度专访。

主席

访谈

内容

从2015年BRIGHT-1正式发表在JAMA，到2022年BRIGHT-4发表在LANCET，十几年来，您始终聚焦STEMI急诊PCI优化抗凝治疗的临床研究，请您介绍一下您在这方面的研究成果？

韩雅玲院士：

从BRIGHT-1到BRIGHT-4研究，相隔7年发表，但实际上却是持续了11年的系列研究，主要围绕和聚焦的问题就是：STEMI患者急诊PCI的优化抗凝治疗。

急性心肌梗死是心血管病中最常见的急症，是全世界心血管医生每天都要面对和处理的难题。急诊直接PCI技术在临床中的应用已有40年历史，急性心肌梗死的住院死亡率已从40年前的8%~10%，降低到目前的2%~5%左右。我作为一名从医近50年的心血管医生，始终在思考，如何才能进一步降低急性心肌梗死患者的病死率，提高存活率，改善他们的临床预后。

普通肝素和比伐芦定是在直接PCI中应用最广泛的两种不同的抗凝药物。以往有数个重要的RCT对肝素与比伐芦定进行对比。早期HORIZONS-AMI及EUROMAX等研究发现，比伐芦定与肝素相比，可降低STEMI接受直接PCI患者的大出血和心源性死亡风险，但两项研究中肝素组合用GPI的比例分别达97.7%和69.1%，被认为是放大了肝素组的出血风险。单中心HEAT-PPCI随机对照研究在接受直接PCI的STEMI患者中，对比了比伐芦定和肝素单药，两组均不常规应用GPI。结果显示与肝素相比，比伐芦定组30天支架内血栓和再梗死发生率显著增加，而出血发生率无差异。此外，在以上研究均观察到比伐芦定组的急性/亚急性支架内血栓的风险显著高于肝素组。基于上述结果，比伐芦定在STEMI患者直接PCI中应用的地位受到挑战。

我们设计并实施的BRIGHT研究为破解难局提供新思路，这项研究设计于2011年，2012年开始入选患者，纳入2194例急性心肌梗死拟行急诊PCI患者，按照1:1:1的比例平行分为三组，随机接受比伐芦定、肝素单药或肝素+替罗非班治疗。为解决以往研究中接受比伐芦定治疗者PCI后早期支架血栓风险增高的难题，我们在研究方案中规定，比伐芦定组所有患者应在PCI后持续高剂量比伐芦定滴注至少0.5 h（实际应用为中位数3 h）。在全体研究者的通力合作下，BRIGHT研究于2015年发表于JAMA，我们发现与肝素相比，PCI后高剂量延长注射比伐芦定能在保留抗血栓效果的同时，显著降低30天净不良临床事件（NACE），且不增加支架血栓，因此我们在国际上首次提出直接PCI术后存在抗栓空窗期的概念，并提出延长术后比伐芦定高剂量注射能有效弥补这一空窗期。受历史条件限制，BRIGHT研究并未观察到死亡率方面的统计学差异，但发表后引起广泛关注，直接PCI后持续高剂量比伐芦定滴注的策略也被多国指南或共识采纳。鉴于BRIGHT研究以及随后发布的MATRIX和VALIDATE研究在心肌梗死类型、比伐芦定延长注射时间/剂量以及比伐芦定和肝素混用等问题上仍存在较大异质性，比伐芦定术后高剂量延长注射方案与肝素单用孰优孰劣仍无答案，导致各国指南和实践中出现争议与混乱。

在此背景下，我与美国纽约西奈山医院Gregg W. Stone教授共同设计了BRIGHT-4研究，研究设计聚焦当前比伐芦定争议的焦点，力争解决以往相关研究的异质性和混淆，为业界拿到一锤定音的结论。比如，研究样本量计算扩大到6000例，对于了解主要终点即比伐芦定对全因死亡和BARC3-5级主要出血的影响达到足够的统计学效能。

BRIGHT-4主要结果发现：首次急诊经桡动脉行PCI的STEMI患者，术中使用比伐芦定抗凝，辅以术后2~4 h高剂量持续使用，与单用肝素相比，可使30天主要终点事件的相对风险降低31%，（NNT 76），其中全因死亡降低25%（绝对风险降低0.96%，并达到统计学差异），大出血降低79%；支架血栓风险降低67%。历经11年的不懈探索，终于确认比伐卢定术后延迟注射策略在降低STEMI患者死亡率和严重出血风险方面可显著获益。为STEMI急诊直接PCI优化抗凝治疗的选择提供高质量的临床证据，有望改变现行的临床实践和指南。

在论文投稿、修改以及发表后阶段，同行评议专家对研究方案给予很高认可。BRIGHT-4研究的优势和特点在于：（1）入选真实世界临床实践收治的STEMI患者。排除标准很少，从而具有更好的代表性，有利于成果在临床的广泛推广应用。在BRIGHT-4研究中，超过10%的入选患者合并急性肺水肿或心源性休克等威胁生命的严重并发症，97.9%的患者接受急诊直接PCI。（2）研究过程达到很高的质量控制标准。GPI应用比例在比伐芦定组和肝素组分别控制为11.5%和13.7%，患者对研究药物和方案的依从性达到近99%，30天随访率99.7%，研究数据监察率100%，朔源达到91.4%。（3）主要研究终点为复合型硬终点（包括全因死亡，以及对患者危害极大的BARC 3-5型大出血），因此临床意义重大。（4）充分发挥所有研究者的潜能和积极性，20家区县级二级医院分中心的临床科研能力得到很大提升。（5）国际知名心血管病专家美国Stone教授在方案设计修改及文章修改等方面给予无私帮助。因此，BRIGHT4研究是在同一学术领域中，为了实现挽救STEMI患者生命这一国际医学界共同的目标，践行国际合作、开放共赢的优秀结晶。BRIGHT-4研究被2022年11月美国心脏协会（American Heart Association, AHA）年会遴选为最新突破性临床研究之一，并同步发表于LANCET。相关领域的主要研究者均认为研究设计无懈可击，其结果可靠可信任。

①近年来冠心病抗栓治疗新进展层出不穷，您认为应如何根据患者的具体情况制定最优的抗栓治疗方案？②这一领域未来将有哪些进展？

韩雅玲院士：

①抗栓治疗是冠心病治疗的基石，抗栓治疗的最高目标，就要个体化评估患者的缺血与出血风险，使抗栓方案既能获得满意的抗缺血效果，同时又兼顾预防出血的安全性。如何获得安全有效的个体化抗栓方案，既是世界难题，也是研究热点。

对于患者的个体风险需要综合考虑，权衡其自身的出血与缺血相关因素。目前认为使用风险评分系统是一种行之有效的方法，即将患者的危险因素纳入算法模型并通过权重赋值后累加的方法，可较为全面的评估和预测患者风险。尽管临床已有较多国外评分系统，如GRACE评分、PARIS评分、ARC-HBR标准等，但上述评分的推导均来自于欧美人群。由我牵头设计并实施的OPT-CAD研究入选我国107家中心14032例正在接受抗血小板治疗的中国冠心病患者。基于这项研究5年随访结果开发而来的OPT-CAD评分结果证实，与经典GRACE评分相比，在预测患者出院后1年缺血事件和全因死亡上OPT-CAD评分均有更好的区分度。后续研究结果显示，OPT-CAD评分对急性冠脉综合征患者介入术后抗血小板策略的选择、稳定型冠心病患者介入策略的选择等方面均有潜在预测价值。

② 在未来发展方面，人工智能的快速崛起可能会对个体化抗栓治疗领域的推进起到重要作用，主要包括如下三个方面：

第一方面，能帮助构建更为精准的缺血和出血风险预测模型和抗血小板治疗策略模型。

第二方面，能帮助实现医患间及时的信息交互，即更为快速的调整合理的抗血小板策略。

第三方面，能有助于医疗大模型的开发和应用。随着模型训练的逐步完善，医学大模型能在提升医务人员工作效率的同时，也可协助医生进行疾病特征筛选和辅助诊疗决策等工作。

2023年4月2日，您的团队联合曹雪滨教授团队，应用介入手术机器人，跨越850公里成功完成了全国首例机器人辅助下远程PCI手术。①您认为手术的成功实施需要哪些要素？②5G远程手术机器人技术的前景如何？

韩雅玲院士：

①首先感谢保定曹雪滨教授团队在远程临床介入治疗方面的配合，并感谢长沙周胜华教授团队在前期远程动物实验手术方面的配合。心血管疾病严重威胁我国人民群众生命健康，而国内不同地区医疗水平发展的极大不平衡又导致治疗效果的差距巨大，远程PCI是解决区域间医疗水平不均质性的有效方法，但此前国内一直无人尝试。

机器人辅助下成功实施远程PCI有许多优越性，既有助于解决介入治疗技术均质性不足、又可方便中小医院患者不出当地，就可以得到大医院高级医生通过远程机器人实施的理想治疗效果。

此前北部战区总医院团队已经成功完成了10例机器人操控的PCI手术，术中无不良事件发生，其安全性与有效性得到初步验证。研发团队为5G远程手术也做了大量准备工作，在5G远程通信技术的基础上，增加部分创新型技术：为了更良好的图像传递，研发应用了高分辨率图像压缩和传输技术；为了更精准远程手术动作同步，研发应用了远程手术延迟补偿和高可靠性同步技术以确保手术动作完全同步；为提高远程手术操作直观性，避免误操作，研发应用了机器人虚拟化操作技术，从而最大程度上模拟实际操作。

为保障本次远程人体PCI手术的安全完成，于2023年2月12日，我们团队与中南大学湘雅二院周胜华教授团队，跨越2000公里，成功完成了远程PCI手术的动物实验。在动物试验成功基础上，又与曹雪滨教授团队合作，跨越850公里，终于成功完成国内首例冠心病患者5G下的远程机器人辅助PCI手术。

② 前景光明。目前介入治疗已成为首选治疗方法，但仍需要临床医生长时间暴露于放射线下进行手动操作，即使穿戴铅制防护服可以部分减少辐射带来的伤害，仍无法完全避免因长期辐射导致的多种伤害和疲劳感。介入机器人不仅可以实现导管、导丝等血管腔内介入治疗器械的推送，通过机械手的独立和协同等组合操作可实现管丝协作，医生还可以通过在远程操控台触摸屏上的微小毫米级前进模式，进行微调操作，实现精准化、精细化的介入手术操作。远程操作的术者医生不需要穿戴铅衣，可实现半自动化操作，不用担心医生因长时间手术操作疲劳导致肌肉颤动而影响手术效果，从而为广大患者和医生提供了更有效的保护。

目前，我国冠心病介入治疗患者数量居世界之首，但因为PCI手术难度大、学习曲线长，其开展对于技术人才依赖度大。在欠发达地区，由于缺乏优秀术者，患者的就医需求远得不到满足。而以手术机器人、5G通信技术为基础的远程手术，则为城乡间、东西部地区间、发达与欠发达地区间的医疗资源提供了流通共享的机会，并能在战时、交通拥堵、灾难发生等极端情况下实现医疗技术的远程驰援，架起一条更加高效、便捷的“空中通道”，为优质医疗资源的及时下沉与普适性带来可能。

转载自公众号：GWICC

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