2023年8月25日-28日，2023年欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）在荷兰阿姆斯特丹正式召开。在本次ESC 2023年会上，我国学者的多项研究入选。空军军医大学唐都医院李妍教授团队郭栋博士的最新研究在“Organelle stress in cardiovascular disease”（细胞器应激与心血管疾病）专场进行口头发言（RTN3 interacted with FABP5 and promoted lipid droplet biogenesis in cardiomyocytes）。研究结果如何？一起来看一下吧！
左右滑动查看更多
研究背景
肥胖是我国重要的公共卫生问题之一，数据表明每年肥胖可造成全球约400万人的死亡，其中心血管疾病是肥胖引发死亡的主要直接原因。研究发现，肥胖患者心肌组织中存在显著的脂质堆积，但调控心肌脂质过量存储的具体机制尚不明确。
研究方法
采用高脂饮食喂养（HFD，60%热量由脂肪提供）的方法在动物水平构建肥胖模型，采用棕榈酸（500 μM）处理的方法在细胞水平构建肥胖模型。分别利用Cre/loxp系统或心肌点注射腺相关病毒的方法构建心脏特异性RTN3敲除/过表达小鼠。在体内和体外进行连续超声心动图监测、脂质组学、长期活细胞监测和荧光成像等多种实验检测。
研究结果
高脂喂养小鼠心脏中脂滴含量和RTN3表达显著升高。在正常饮食（ND）喂养的小鼠中，心脏特异性RTN3过表达引发了明显的心肌脂滴堆积及心脏功能障碍，与高脂喂养引发的心肌损害相似。相反，敲除RTN3显著降低了高脂喂养引发的心肌脂滴堆积及心脏功能障碍。
活细胞监测显示过表达RTN3可显著加速心肌细胞脂滴生成。深入研究发现，RTN3与脂肪酸结合蛋白5 (FABP5)结合、促进游离脂肪酸向内质网的靶向转运，为脂滴生成提供原料。敲低FABP5可抑制RTN3引发的脂滴生成、阻止棕榈酸处理引发的脂滴堆积。此外，敲低二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2）可以抑制RTN3介导的脂滴生成。进一步研究发现，RTN3的第1—65个氨基酸为负责结合FABP5、促进脂滴生成的具体作用片段。
最后，研究发现脂质超载诱导的RTN3上调是由于CCAAT/增强子结合蛋白α （C/EBPα）的表达增加引起的，C/EBPα通过结合RTN3的启动子区域、促进RTN3的转录。
研究结论
本研究首次揭示了脂滴生成中脂肪酸靶向转运的具体机制，并且首次明确了RTN3介导的脂滴生成在心肌脂代谢中的关键作用，阐明了肥胖引发心肌脂质堆积及心功能障碍的病理过程。研究结果进一步深入了现有关于心肌脂滴生成的认知，为后续治疗策略的开发奠定了基础。
