金楚心声｜武汉大学中南医院王斌教授团队解读《经导管主动脉瓣置换术后感染性心内膜炎》

严道医声网 2023-08-24 20:17

2023年8月 (总第13期)

导语

感染性心内膜炎（IE）是经导管主动脉瓣置换（TAVR）术后罕见但严重的并发症，尽管随着TAVR的微创治疗方式使手术有了实质性的改进，TAVR的适应症也扩展到更年轻、更健康的患者，但TAVR术后IE的发生率依然保持稳定，其发生率与外科置换术后的发生率相似。尽管TAVR术后IE被认为是人工瓣膜心内膜炎的一个亚型，但鉴于其独特的临床和微生物特征、IE相关并发症的高发生率、心脏手术的不确定性以及大多数TAVR-IE患者预后不佳，这种情况尤其具有挑战性。TAVR手术的数量预计在未来几年呈指数级增长，这也同时增加了这种危及生命并发症的患者数量。2023年JACC杂志发表了关于TAVR术后IE的最新综述，重点阐述了TAVR术后IE的流行病学、危险因素、微生物特点、临床预后以及诊疗策略等方面，因此详细了解IE及其并发症对改善临床结果至关重要。

亮点

●TAVR术后IE的发生率为0.3-2.0 / 100人/年，与SAVR后相似，虽然TAVR患者的诊断和情况有所改善，但是随着时间的推移保持稳定。

●TAVR术后的IE最常涉及的微生物为肠球菌和葡萄球菌，并与并发症和住院死亡率高相关。

●TAVR术后的住院后存活的IE患者通常表现出较差的长期预后。

●需要更多的研究来优化抗生素预防方案，评估新的影像学诊断技术来识别高危不良后果的患者，并明确TAVR术后IE患者的手术干预指征。

TAVR术后IE的流行病学分析

一些研究很容易地评估了TAVR术后IE的发生率，从0.3-2/100人/年（表1和表2）。这些评估主要基于大型观察型注册、非专用随机临床试验或使用全国管理数据库的分析，这些方法具有固定的局限性和偏差。这种显著的可变性可能部分性解释了不同研究中高度异质性的人群，从使用第一代TAVR装置治疗的老年和不能外科手术的患者到使用最新一代TAVR装置进行极简手术的风险较低的健康患者。此外，纳入标准也不统一，一些研究除了明确的TAVR-IE病例外还纳入了可疑的TAVR-IE病例，而另一些研究只分析了明确的TAVR-IE病例。因此，这种变化并不奇怪，可以通过研究设计的多样性和研究人群的异质性来证明。

直接比较手术主动脉瓣置换术(SAVR)和TAVR术后IE发生率的研究很少，其中一些研究结果还存在相互矛盾。TAVR和SAVR术后IE发生率的主要研究见图1。来自大型观察性队列(丹麦国家患者登记处、芬兰瓣膜登记处、美国国家再入院数据库、法国行政医院出院数据库和PARTNER[经主动脉导管瓣膜置入]试验的汇总队列)的研究结果一致显示TAVR和SAVR术后IE的发生率相似。一项比较TAVR和SAVR的最相关的随机对照试验的荟萃分析发现，两组之间的早期(TAVR术后1年内)、晚期(TAVR术后＞1年)和总体IE发病率没有差异。有趣的是，在中等手术风险的患者中观察到TAVR术后IE风险有增加的趋势(2.3% vs 1.2%;P=0.05)。与这些发现相反，有2项研究报道了TAVR术后IE发生率低于SAVR术后。Lanz等人分析了来自3个随机临床试验的合并队列，其中包括接受自扩瓣(SEVs)手术的患者，发现TAVR术后IE的5年累积发病率略低于SAVR术后(TAVR: 1.01% vs SAVR: 1.58%;P =0.047)。同样，最近发表的一项研究分析了来自英国行政医院数据库的数据，显示SAVR患者的5年累积IE发病率高于TAVR患者(2.4% vs 1.5%;P < 0.001)。

尽管有人会认为与SAVR相比TAVR的低侵袭性会导致更低的发病率。迄今为止，在比较TAVR患者和SAVR患者时未发现早期IE发病率的差异。在一项由大批患者(15138例TAVR和15030例SAVR)组成的倾向匹配队列中，研究人员发现两种干预措施的早期IE发生率相似（T AVR：1.7/100人/年，SAVR：1.9/100人/年）。此外，在瑞士TAVR观察队列研究中，TAVR术后早期IE的风险大于晚期IE的风险(早期和晚期IE的发病率:1.48 vs 0.40 / 100人/年)。值得注意的是，TAVR-IE的风险最高在术后的前100天，发病率为2.6/100人/年。一项多中心的全国性队列研究表明早期IE发生率代表了大部分TAVR-IE病例(64%)的发生率。

由于人们对简化且侵入性更小的“极简式”TAVR热衷导致近年来“极简式TAVR手术”有了很大的发展。这种“极简式TAVR”目前在大多数中心被认为是黄金标准。最近，一项大型观察性研究评估了TAVR的“新时代”是否转化为较低的IE发生率，比较了既往和当代的队列。该研究显示TAVR-IE的总发病率没有明显的变化，尽管有轻微的下降趋势。然而，在当代队列中，非常早期TAVR-IE(主要与手术和TAVR 术后的前2个月有关)的发生率显著降低(2.3 vs 4.9/1000人/年)。

低风险人群中TAVR-IE的初步结果是有用的。在LRT(低风险TAVR)试验中，TAVR围术期(30天内) 没有患者发生IE，而早期和晚期IE的发生率分别为1.5%和2.8%。此外，来自主要关键性的TAVR试验的数据显示，随访期间IE的发生率较低。PARTNER3试验显示，30天内没有患者出现此类并发症，496例患者1年中只有1例(0.2%)出现此类并发症。相似地，Evolut低风险试验显示30天的发病率为0.1%，1年的发病率为0.2%。

TAVR术后的危险因素

TAVR术后发生IE的相关危险因素包括：低龄、男性、体重指数较高、糖尿病、慢性阻塞性肺部疾病、慢性肾脏病、高血压、肺动脉高压、凝血功能障碍、肝脏疾病、心房颤动、外周血管疾病、术前危重状态、TAVR住院期间输血、贫血等。手术相关的危险因素包括中度或重度残留主动脉瓣返流、TAVR瓣膜置入过低、血管和出血并发症、植入1个以上人工瓣膜、TAVR术前未预扩、瓣中瓣以及TAVR术后持续跨瓣峰值梯度增加(见中央插图)。到目前为止，没有强有力的证据支持根据瓣膜类型进行TAVR会增加IE的风险。在一项单一的研究直接比较球扩瓣 (BEVs)和SEVs，不同组间TAVR-IE的1年累积发病率不具统计学意义(BEVs: 1.25% vs SEVs: 0.95%;P=0.33)。这些结果在一项荟萃分析中得到证实，两种瓣膜类型之间的IE发生率没有差异。虽然最近有一项观察性研究表明，接受机械性可扩张瓣膜的患者发生TAVR-IE的风险增加，但这一发现应在进一步的研究中得到验证。

此外，手术地点(导管室与手术室或杂交手术室)是否影响IE的风险是有争议的。最大的观察性研究显示，没有证据表明IE的发病率与手术地点有关。相反，最近来自瑞士TAVR多中心注册的研究结果显示，在杂交手术室实施手术与TAVR术后IE发生率的降低独立相关。然而，这一发现尚未得到其他研究的证实。

迄今为止，有2项研究直接比较了TAVR和SAVR人群中IE的危险因素。在丹麦全国性的队列观察研究中，男性与两组的风险增加一致相关，而在TAVR-IE组和SAVR-IE组中，慢性肾脏疾病和糖尿病史分别与较高的风险相关。同样，Cahill等人观察到，男性和年轻的年龄决定了TAVR和SAVR术后IE的风险增加，而其他患者相关特征(如体重指数升高、心房颤动或升高的logistic EuroSCORE [欧洲心脏手术风险评估系统])更可能发生在SAVR-IE患者中。

微生物学

葡萄球菌，特别是金黄色葡萄球菌，是高收入国家自体和人工瓣膜发生IE的主要原因。相反，TAVR术后的IE显示出明显的微生物特征。TAVR-IE中最常见的致病微生物是肠球菌、金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌(表2)。虽然只有10%的SAVR-IE患者中发现肠球菌，但一些研究表明，这种病原体是仅次于TAVR的IE的主要原因，占病例的四分之一以上。肠球菌对温暖潮湿的栖息地(如腹股沟区)有很强的亲和力。因此，在TAVR手术中广泛使用经股入路可以解释由这种病原体引起的高IE发生率。肠球菌紧随其后的是金黄色葡萄球菌，在一些观察性队列研究中，金黄色葡萄球菌是最常见分离的微生物。值得注意的是，最近的一项研究强调了金黄色葡萄球菌对TAVR-IE的显著毒性，与其他病原体相比，住院率几乎翻了一倍（47.8% vs 26.9%），2年死亡率（71.5% vs 49 .6%）。凝固酶阴性葡萄球菌是TAVR-IE患者中第三大最常见分离的病原体，在一些观察性研究中占比>15%。与SAVR-IE相比， TAVR-IE由链球菌引起的发生率较低（6.9% vs 21%）。此外，与培养阴性的自身瓣膜和人工瓣膜IE（10 %-20%）相比，培养阴性的TAVR-IE也相对少见（~5%）。

越来越令人关注的是，TAVR患者的医疗保健相关IE（医院或非医院）的发病率不断上升，这往往与多重耐药生物体有关，特别是耐甲氧西林葡萄球菌有关。根据目前的数据，超过一半的TAVR-IE病例可被归类为与医疗保健相关的IE，是SAVR-IE的两倍多。一般来说，血管内或软组织感染是最常见的菌血症来源，这与医疗保健相关的自身瓣膜IE中也有观察到，而与牙科手术相关病例则很少见。其他典型的菌血症来源是胃肠病或泌尿疾病，这可能部分解释可TAVR-IE患者中见到的肠球菌感染的高流行率。然而，在10例患者中，有近7例进行了彻底的评估，但感染源仍未知。

临床特征及诊断

总体来说，发热是TAVR-IE最常见的症状（80%），其次是新发的心力衰竭（40%）。此外，全身性栓塞事件占13%。值得注意的是，非典型表现和非特异性症状更常见。发热，作为感染的主要症状约占普通人群IE患者的90%，而TAVR患者的患病率大幅度下降，从15%-80%不等，这可能是由于TAVR人群的临床特征是由多病并存的老年患者组成。缺乏典型IE表现通常会导致TAVR-IE患者的诊断和治疗延迟。迄今为止，关于TAVR-IE根据手术风险情况的临床特征资料很少。在一项回顾性研究中，包括相对较少的低风险患者，其中入院时出现发热占100%，全身性栓塞性事件占50%。在10例低风险TAVR-IE患者，有4例发现了与医疗保健相关性的IE。

尽管TAVR人群有IE的特点，但并没有具体的标准来指导IE的诊断。与人工瓣膜心内膜炎（PVE）一样，IE的临床实践指南建议对出现疑似IE的TAVR患者使用改良的Duke标准。然而，与自身瓣膜IE相比，这些标准对TAVR-IE的诊断准确性较低，主要是因为血培养阴性率较高，超声心动图结果不确定。既往研究表明，经胸和经食管超声心动图联合诊断TAVR-IE的敏感性为67 .8%，而手术PVE患者的敏感性为73%，自身瓣膜IE患者的敏感性为89 .9%。这种低敏感性在一项大型全国性观察性研究中得到了证实，在该研究中，近一半的TAVR-IE患者的超声心动图研究（经胸和/或经食管）被认为是正常或不确定的。此外，不典型的病变如小叶增厚和梗阻，在TAVR-IE患者中相对常见。Salaun等人评估了多模态成像方法对疑似TAVR-IE患者的价值。超过40%的患者的超声心动图结果为不确定性，而在70%的TAVR-IE病例中分别有80%的小叶增厚和残余跨瓣的平均压力梯度增加。

尽管来自TAVR国际注册的感染性心内膜炎的数据显示，TAVR假体瓣膜孤立受累是最常见的表现(占48%)，二尖瓣(自身或假体瓣膜)、心脏装置或右心IE的受累分别占14.7%、3.9%和1.4%。近三分之一的患者(31.3%)有至少2个心脏结构受到影响 (图2)。有趣的是，TAVR设计的差异可能影响赘生物的位置和发育。尽管SEVs和BEVs中赘生物位于TAVR瓣叶上最为常见，但SEVs比BEVs的赘生物更常出现在用来固定的支架框架上（34% vs 19%）（图3）。

尽管超声心动图仍然是诊断IE的主流成像方式，但其他的成像技术，包括心脏计算机断层扫描(CT)、心脏磁共振和代谢成像，已经成为诊断IE的有价值的工具。一些研究支持多成像方式，显示出识别心内膜受累和心外并发症的具有更高的灵敏度(图4)。例如，在一项多中心回顾性分析中，18氟-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子发射断层扫描和CT (18F-FDG-PET)/CT的结合，使33%的疑似TAVR-IE患者再次分类，虽然这些患者之前已通过Duke标准进行评估，但是主要是特定情况下具有更高的准确性。2015年欧洲心脏病学会(ESC) IE循证指南包括在PVE诊断工作中使用18F-FDG-PET/CT和心脏CT，这也适用于TAVR-IE。此外，最近的一项研究根据2015年ESC标准评估了多重成像方法在疑似TAVR-IE患者中的价值。与修改后的Duke标准相比，该策略显示出更高的诊断价值。

先前对外科手术的研究表明，非感染性的手术假体瓣膜经常在假体瓣环周围呈现均匀的18F-FDG摄取，特别是在术后的前3个月。这种与无菌性慢性炎症相关的特征性模式可能随着时间的推移保持稳定，在评估疑似PVE患者时应予以考虑。相反，最近的一项研究评估了18F-FDG在非感染经导管主动脉瓣置换术中的价值，在TAVR手术后3个月没有表现出生理上的18F-FDG摄取。这些发现支持了18F-FDG的诊断价值，即使在TAVR术后发生非常早期IE的患者中也是如此。图5描述了在TAVR后出现疑似IE的患者中多模态成像方法的建议。

管理和结局

在一些观察性研究中，TAVR术后的IE与严重并发症的高发生率相关，高达70%。急性心力衰竭、急性肾功能衰竭、感染性休克、急性心肌梗死和全身性栓塞是住院期间与TAVR-IE相关的最常见并发症。此外，瓣旁并发症和脓肿相较于SAVR-IE更常见。多项研究表明，无论治疗策略如何，TAVR术后的IE相关的死亡率非常高(住院死亡率为16%-64%，1年死亡率为27%-75%）（表2）。尽管这些反映了整个外科手术过程中患者的可变性，但在不同的研究中，这些死亡率始终高于原生瓣膜心内膜炎和外科PVE的死亡率 (图6)。此外，一项观察性研究将TAVR-IE患者的不良预后扩展到那些在住院期间存活的患者，5年死亡率>60%。然而，最近一项比较既往与当代TAVR-IE队列的大型观察性研究的数据报告了令人鼓舞的发现，表明住院死亡率和1年死亡率随时间的推移呈下降趋势(住院死亡率为36.4% vs 26.6%，1年死亡率为53.5% vs 37.8%)。

TAVR术后管理具有很高的挑战性，需要一个协作的方式，证据也支持多学科协作对IE患者管理的价值。“心内膜炎小组”的采用大大降低了疑似IE患者的住院死亡率和长期死亡率。因此，包括心脏内科专家、心脏外科医生、传染病学专家、微生物学专家、神经内科医生、神经外科医生和老年病学专家在内的合作方法，对于TAVR术后IE患者的决策过程也至关重要。心内膜炎小组的主要任务包括审查当地病例，协调(并最终转移)未做心脏手术的住院患者，在住院期间和出院之后的随访，以及针对患者和医护人员的教育活动。

迄今为止，没有随机试验来比较不同的抗生素方案或TAVR-IE的治疗策略。因此，对于这类患者的治疗，目前还没有明确的建议，抗生素治疗建议是基于现有的PVE指南。静脉注射抗生素治疗应以菌谱和抗菌药物敏感性试验为指导。作为PVE的一种分类，TAVR-IE患者的抗生素治疗方案应比自身瓣膜IE患者持续时间更长(至少6周)。尽管如此，需要强调的是TAVR患者在PVE研究中的代表性不足，因此其结局并不总是可以推断为TAVR- IE患者。按照POET(心内膜炎的部分口服治疗)临床试验的指导方针，静脉注射后予以口服抗生素治疗的依次治疗计划在TAVR-IE患者中尚未很好地建立。因此，在临床实践中，许多非手术患者在完成静脉注射治疗后，特别是葡萄球菌性和肠球菌性心内膜炎患者，应当接受抑菌性口服抗生素治疗，以避免TAVR相关生物瓣膜引起的复发。

大量证据支持手术治疗自身瓣膜心内膜炎和PVE的益处。然而，TAVR术后患者IE的最佳治疗管理仍不确定。即使在存在严重并发症的情况下，单独使用抗生素进行保守治疗是迄今为止不同研究中最常见的策略(表2)。先前的研究显示，尽管有明确的手术指征，10例TAVR-IE患者中约有8例进行手术，手术率非常低，只有1项研究报告显示手术率>20%（图7）。到目前为止，只有3项研究(包括相对较小的样本量)在高手术风险TAVR-IE队列中直接比较了手术和药物治疗效果。值得注意的是，与单纯的医疗管理相比，心脏手术与住院死亡率的改善、30天再入院、1年全因死亡率无关(表3)。有趣的是，Panagides等人表示，对于那些表现出局部感染进展的IE患者进行手术可改善预后。最近，一项多中心观察性研究发现，中低手术风险的TAVR-IE患者和接受手术治疗的SAVR-IE患者的结局(住院和短期死亡率)相似。

尽管有了这些研究，但证据仍然相当有限。迄今为止，还没有针对这一人群建立手术的具体建议，适应症通常根据当地经验进行个体化治疗。此外，根据经典的手术风险评分，某些患者经常被认为不适合进行手术，但他们在IE设置中的使用和准确性可能存在问题。因此，手术在TAVR-IE中的作用还存在争议，需要进一步的研究来确定这一独特人群的最佳适应症和手术时机。拟议的TAVR术后IE患者的治疗策略算法如图8所示。

TAVR术后IE的预防

考虑到TAVR-IE患者预后不良和缺乏支持治疗的证据，预防是这一独特临床情况的基石之一。尽管控制感染最合适的抗生素方案仍存在不确定性，但大多数基于共识的建议都主张对接受TAVR的患者进行围手术期抗生素预防。因此，2015年ESC指南建议在TAVR术前开始使用抗菌药物预防，并在TAVR术后48小时停止使用。围手术期抗生素预防使用头孢菌素单药治疗(如头孢唑林)是最常用的方案，但不同中心TAVR患者的剂量和频率差异很大，这表明在该领域缺乏专门的研究和普遍的共识。值得注意的是，一项大型的多中心队列研究显示，高达50%的围手术期(<100天)TAVR-IE患者对最常用的围手术期抗生素治疗方案不敏感。因此，一些指南提倡将光谱抗生素预防指南适用于TAVR患者。最近一项对TAVR-IE预防治疗的综述建议，鉴于阿莫西林/克拉维酸对肠球菌的疗效更大，从头孢菌素改为阿莫西林/克拉维酸，或者在头孢菌素中加入糖肽类药物(替考拉宁或万古霉素)，以覆盖耐甲氧西林葡萄球菌。这种新的抗生素方案是否会降低围手术期TAVR-IE发生率需要进一步的研究来确定。此外，一个尚未解决的问题是需要对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌进行特定的围手术期预防，特别是在高流行的环境中。对缺乏治疗证据的TAVR患者，一些围手术期TAVR预防方案已根据SAVR指南进行了调整。这些指南建议对接受心胸外科手术的鼻部带菌患者进行金黄色葡萄球菌筛查和去菌落，并使用莫匹罗星鼻软膏5天。

约一半的TAVR-IE病例可以被认为是与医疗保健相关，是外科手术病例的两倍多。更多地接触与菌血症风险密切相关的医疗保健干预措施，可能对这一较高发病率起根本作用。因此，一些研究人员建议限制可能在这类人群中引发血液感染的医疗保健的重要性。尽管一些研究没有证明永久起搏器的植入会增加TAVR-IE的风险，TAVR-IE和心脏植入设备(除了TAVR假体瓣膜)常常表现出更严重的临床表现。与牙科手术相反，对接受侵入性手术(呼吸系统、胃肠系统、泌尿生殖系统或皮肤手术)的患者预防性使用抗生素受到广泛质疑，不再推荐使用。然而，在某些医疗保健干预措施中广泛使用抗生素预防是否可能对减少TAVR患者的IE产生影响仍然未知。

最后，预防菌血症和假体瓣膜感染的策略可能解决一个关键性的未满足的医疗需求。新的抗菌生物材料迭代可以防止微生物粘附在假体瓣膜表面和以及生物瓣膜IE形成，这可在血液感染的情况下将TAVR-IE的风险降至最低有关。此外，已经努力在开发一种安全的疫苗来预防大多数金黄色葡萄球菌菌株，但不幸的是，尽管许多临床前研究取得了令人鼓舞的初步结果，但预防金黄色葡萄球菌感染的疫苗未能降低心脏手术后IE的发生率。这一领域的进一步研究将在未来5年内完成。

未来展望

尽管TAVR术后IE的发生率相对较低，但由于接受TAVR的患者数量不断增加，发生这种危及生命并发症的风险的患者数量预计将呈指数级增长。毋庸置疑，TAVR将继续朝着更简化(侵入性更小)的方向发展，从而使患者更早康复，缩短了住院时间。因此，在接下来的几年里，我们可能会看到围手术期IE的下降，也有可能会有轻微的增加，晚期IE(TAVR术后>1年，预期寿命更长使处于危险中的时间更长)。因此强烈需要TAVR-IE患者管理的具体指南。更进一步的研究，包括对整个手术风险范围的广泛描述，有必要确定使用这些方法的益处，以减少对患者的影响。

迄今为止，只有1个设计良好的随机临床试验在IE的环境下进行。这个突出表现了TAVR-IE研究的潜在复杂性，主要是因为其发生率低。因此，预计在未来几年来不会有来自随机临床试验的证据，需要全面的观察性研究来解决这一激动人心领域的研究重点（图9）。

结论

IE是TAVR术后一种罕见但危及生命的并发症。尽管TAVR患者的情况在过去几年中有所发展，但TAVR-IE仍然与高住院死亡率和较差的临床结果相关。鉴于TAVR独特的临床和微生物学特征、IE相关并发症的高发生率以及心脏手术的不确定性，TAVR术后的IE尤具挑战性。尽管心脏手术未能证明未选定的TAVR-IE患者的死亡率结局有改善，但来自中低手术风险患者的数据表明，TAVR-IE患者和SAVR-IE患者的预后相似。这些令人鼓舞的结局将会促进进一步的研究，制定更标准化的标准，并就最合适的手术技术达成共识。此外，迫切需要专门研究解决了一些知识空缺，如特定的抗生素预防方案，更准确的诊断标准，以及新的成像技术在这一独特情况下的作用。

专家点评

武汉大学中南医院王斌教授：

TAVR-IE是由细菌繁殖引起的严重并发症，具有极高的发病率和致死率。尽管随着TAVR技术问世二十余年来，大量循证医学证据证实了TAVR针对老年性中高危主动脉瓣病变治疗取得了革命性成功，但是术后IE仍不容忽视。随着TAVR手术适应症的进一步扩宽，如何有效降低TAVR术后IE的发生率成为未来要关注的焦点，包括规范化和精准化的影像学评估、如何有效识别IE高危患者、针对性的围术期抗感染治疗策略以及及时合理的外科干预机制。推荐建立专业的MDT团队，包括心内心外科、传染科、微生物科、神经内外科以及老年科的专业医生，对TAVR-IE患者进行评估、处理、随访，并对患者和医务人员进行相关知识的培训和教育。超声心动图目前仍是诊断IE的主流影像学手段，临床医生应与超声医生共同协作，积极应用超声以及其他影像学手段如CT、CMR、代谢显像等对模态成像提高对TAVR-IE的诊断准确率，以制定更加准确、安全的治疗策略。

参考文献：

David Del Val, Vassili Panagides, Carlos A Mestres et al. Infective Endocarditis After Transcatheter Aortic Valve Replacement: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol 2023;81(4):394–412.

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