专访｜蒋雄京教授：RDN治疗高血压——星星之火可以燎原
2023-08-18 21:55


 

“难治性高血压的新希望”，这是肾动脉交感神经消融术（RDN）带给大多数人的第一印象。

经历了数十年的发展与争论，近年来RDN凭借多项高证据等级的临床试验结果在国际舞台上大放异彩，愈发受到临床医师关注。也正是随着研究步入深水区，有关RDN的适应证人群成为了大家关注的焦点与热点。

蒋雄京教授

中国医学科学院阜外医院

访谈嘉宾  

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“现在很多人强调RDN的适用人群是难治性高血压患者，这有一部分是对的。从疗效上来说，如果筛选到合适的病人开展RDN手术治疗，患者将受益巨大，而这些患者并不局限于难治性高血压。”

自得知RDN这项技术之后，中国医学科学院阜外医院蒋雄京教授便开启了一场专注的研究之旅。从RDN技术原理研究、设备研发、循证支撑等领域中展开深度探索。一项项工作取得结果的同时，也让蒋雄京教授对RDN有着比常人更为深刻的认知和理解。

01

明确肾神经对血压的调节作用

蒋雄京教授都习惯用“发电厂的变电站”来形容肾动脉交感神经对血压的调节作用。

他强调肾动脉交感神经并不是决定血压的唯一因素，而是参与调节的重要部分。“就是说它本身不是发电的，也不是耗电的。只能说有这个东西血压就稳定，没有就可能不太稳定。当这一部分出问题时，提供血压升高的信号，抑制血压下降的部分可能出现了问题，此时就需要我们来解决。”

这还要回到研究RDN治疗高血压最开始的问题——

肾脏为什么能够调节血压？

真正的原因是它能对水钠平衡起调节作用。

已有研究证明，交感神经作为植物神经的一部分，其主要作用就恰恰在于调节心脏及其他内脏器官的活动。17世纪以来，就有科学家们开始研究交感神经系统的解剖结构；到了20世纪70年代，交感神经抑制药物开始被广泛用于治疗冠心病、高血压、心力衰竭等心血管疾病。
而肾脏是人体调节血压的最重要器官之一，肾脏交感神经又在调节肾功能上有一定作用。由此带来了学界对肾交感神经与高血压关系的研究。
通过大量的病理生理研究，学界发现肾脏交感神经在升高血压方面可能机制包括：
（1）可促进肾动脉收缩，肾小球旁细胞分泌肾素增加，激活肾素-血管紧张素系统（RAS）；
（2）可引起肾小球滤过率降低，肾小管再吸收钠和水的作用增加，血容量增加。


RDN降压原理

基于肾在参与血压调控中的作用机制，就有学者开始研究是否能通过阻断肾交感神经纤维，进而降低交感神经兴奋性，实现降压达标，并由此催生了RDN技术。RDN的基本原理正是通过插入肾动脉的射频导管释放能量，透过肾动脉的内、中膜选择性毁坏外膜的肾交感神经纤维，从而达到降低肾交感神经活性，阻断交感神经过度兴奋在维持高血压中所起的作用。
“但这并不是什么异想天开的创举，早就有了。只能说是经皮介入方法取代了外科大夫开刀的方法。”
蒋雄京教授介绍，早在上世纪20-50年代，就有外科医师曾尝试外科切除内脏交感神经治疗高血压，虽然该疗法有效性在病理、生理基础上都得到了证明，却会为患者带来包括直立性低血压、内脏交感神经功能紊乱、消化不良、便秘等副作用。加之降压药物的大量涌现，这种方式并未得到认可和普及。
那后来为什么又用了呢？
因为降压药物也有自身的局限性。有的病人会出现对药物不耐受或使用降压药物后血压依旧无法达标的情况。而随着工程技术的发展，射频消融、超声消融、药物灌注性消融、冷冻消融等一大批去肾交感神经器械层出不穷，也使在保留大部分内脏交感神经的同时对肾神经进行消融成为可能。
直到2009年，一位澳大利亚医生将自己使用经皮导管射频消融处理"肾动脉内壁交感神经"治疗的高血压的相关结果发表于Lancet杂志中，并引发了世界瞩目，就此拉开了高血压介入治疗的发展序幕。

02

躬身入局，Iberis-HTN开花结果

在RDN大幕徐徐揭开的同时，中国的技术和学者也一直在扮演着推动者的角色。

澳大利亚医生有关RDN的Lancet文章发布后，RDN的风就已经开始在青萍草头上轻轻飞旋。蒋雄京教授也正是从那个时候开始关注并积极参与到RDN研究工作当中的。
“这个疗法出来之后，大家都很感兴趣，但争议非常大。因为从道理上讲，肾神经是调节肾脏功能的，并不能决定肾功能，所以它对RDN的影响究竟有多大？我们都很想了解清楚。”
为厘清RDN疗法原理，蒋雄京教授从2011年便开始开展动物RDN实验，并于2012年2月完成了国内首例RDN治疗顽固性高血压的手术。同年，蒋雄京教授还收到了美敦力公司的邀请，应用14条美敦力初代SYMPLICITY导管系统开展了14例临床手术，并于2014年将2年的随访结果发表于《中华医学杂志》英文版中。
也就是在2014年，美敦力SYMPLICITY HTN-3研究结果令人意外的表现为阴性，有关RDN的热度瞬间降到了冰点。
“当时这个结果出来后，整个领域可以说是一片哗然。全世界当时有50多个企业在生产RDN设备，结果最后坚持下来的没几个，包括中国现在坚持下来的也就三四个。”回忆起当年的情况，蒋雄京教授如此说道。
然而，此前从大量动物实验深刻理解了RDN治疗高血压的生理病理学机制，蒋雄京教授并未对此感到灰心，反而对试验结果取得阴性的原因进行分析。他认为，试验取得阴性结果的原因可能有两点：
（1）患者服药依从性低擅自调药；
（2）可能射频导管并未有效阻断外膜上的肾交感神经。
与此同时，他也始终坚信RDN疗法的治疗理念与其在降压方面的疗效。在当年的《中华高血压杂志》上，蒋雄京教授用评论的形式发表了上述两点分析原因，并客观的评价了RDN疗法的作用与前景。他在文中特别强调：美敦力2014年HTN3研究失败并不能完全否定RDN降血压的理念，这一疗法依然具有前景。
美敦力后续的研究也为蒋雄京教授的观点提供了有力证据。首先，尽管该研究在当时并未达到有效性终点，但却达到的安全性终点，可以在某种程度上证明RDN的安全性。其次，SYMPLICITY HTN-3研究在RDN术后3年随访时发现，其具有长期显著的-15.6mmHg动态收缩压的降压效果。同时，RADIANCE-HTN TRIO研究通过超声导管进行的RDN，结果也发现RDN能够降低患者的动态收缩压。这些研究结果都为确立RDN用于治疗难治性高血压带来了有效证据。
由此，蒋雄京教授依旧在此后时光里继续着他的系列探索。
直到2023年CIT大会期间，由高润霖院士、蒋雄京教授作为主要研究者的Iberis-HTN临床研究结果在Late Breaking及专题会首次公布，其在RDN器械创新领域的所展开的独到工作也得以完全呈现。
据蒋雄京教授介绍，Iberis-HTN是一项前瞻性、多中心、随机、盲法、假手术对照的优效性试验设计，目的是验证Iberis®多电极肾动脉射频消融导管系统用于治疗原发性高血压的安全性和有效性。试验由国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院牵头，共计有16家中心参与，从2017年开始入组患者，到2022年结束，历经5年，总共筛选了873例患者，成功入组217例。

Iberis-HTN研究术后6个月24小时平均血压较基线的变化

研究结果表明，主要临床终点6个月随访24小时动态血压监测平均收缩压水平在RDN组下降了11.93mmHg，假手术组仅下降2.58mmHg，两组的差值达到了9.35mmHg，具有显著的统计学差异，P值小于0.0001。此外，其他有效性次要终点包括24小时动态血压监测舒张压、诊室测量收缩压和舒张压、诊室血压达标率，RDN组均显著优于假手术组，均达到统计学显著差异。各项安全性指标表明，RDN组并未因手术及导管导致严重不良反应，Iberis-HTN试验有力证明了Iberis®射频消融系统治疗原发性高血压的有效性和安全性。
这一结果无疑是令人满意的。蒋雄京教授也从试验设计和器械创新的角度，对试验取得积极结果的原因进行了分析。
在试验设计方面，首先，Iberis-HTN试验吸取了以前研究的经验和教训，对导管设备进行了改进，将第一代单电极导管改变成为第二代多电极自动贴壁的消融导管，顺应性通过性更佳且可以匹配6F指引导管，从而能够对肾动脉主干、分支及副肾动脉进行充分消融。在试验设计方面，也尽可能排除了其他影响因素，遵循国内外RDN临床试验的常规设计，设置了1:1的假手术对照组，排除安慰剂效应，使结果能够真正地反映RDN手术的降压效果。
其次，Iberis-HTN试验选择24小时动态血压监测收缩压相较于基线的变化值作为主要临床终点。24小时动态血压监测相比诊室血压，更能精准反映血压变化，避免了诊室血压的一些影响因素，目前国际上也都把24小时动态血压监测作为高血压治疗评价的金标准，这样也使得研究结果更加可靠。
另外，为排除药物干预对试验可能产生的影响，从术前筛选到术后6个月均锁定了固定厂家、固定品牌的3种抗高血压药物，试验不但记录患者的用药，还通过尿检评估患者的服药依从性，结果显示两组的服药依从性无明显差异。
从器械创新的角度来看，相关临床研究结果表明需尽可能实现高质量的四象限消融，方能在随呼吸跳动的肾动脉中杀伤更多肾交感神经，从而获得更大的降压幅度。因此，采用四电极环状消融导管的第二代Iberis®多电极肾动脉射频消融导管系统或能更为稳定可靠地向肾动脉壁传输能量，进而在保障预后效果的同时，有效降低对术者操作能力的需求。
此外，蒋雄京教授同样结合临床实践对器械设计进行了医工结合式的创新。
开展临床试验入组手术过程中，团队发展部分患者存在肾动脉走形，且不少患者肾动脉走形程度达90度左右，对手术入路造成了极大的困扰。在一次偶然的解剖试验中，蒋雄京教授偶然发现RDN消融导管或可经桡入路，以此即可避免肾动脉走形带来的入路困难，也可使得入路更快捷、方便和安全。结合心血管PCI手术实践，加之基于解剖学的构想，蒋雄京教授便向企业工程师提出临床需求，经过大量设计和改良最终实现了该款消融器械经桡动脉入路为患者行RDN疗法，为股动脉无法通过的高血压患者提供了更多选择。桡动脉入路具有更少并发症，患者体验更佳同时具有支持日间手术的优势。
“初步结果是令人鼓舞的，因为试验从导管设计到经桡动脉入路的方案，都为RDN技术提供了很好的前进方向，我们也希望通过进一步的努力，在之后为高血压的治疗做出自己的贡献。”蒋雄京教授总结道。

03

现阶段的RDN仍需更多数据支持

《欧洲高血压指南》IIB类推荐、高血压治疗的第三架马车、RDN时代即将来临……
随着循证证据的积累，以及病例数的增加，RDN作为一种抑制交感神经过度激活而降低血压的方法，其有效性及安全性在一系列随机对照研究中得到了充分验证，愈发受到了高血压防治领域的重视。
蒋雄京教授深耕其中，对现阶段RDN技术的发展有着较为透彻的理解，由衷地认为RDN领域仍有一些问题需要回答。
一方面，选择肾交感神经高度兴奋的高血压患者行RDN手术降压效果越明显已成为业内共识，然而，临床上现阶段仅依据年轻、舒张压高、心跳快等全身交感神经兴奋的明显来筛选患者，却并没有依据病理生理学研究基础而来的肾交感神经兴奋标准判断方法。
由此引出了一系列亟待解答的问题：
什么样的神经信号是传输信号？哪些信号引起了高血压？又是哪些信号对标降血压？
即使在标准流程和专业医生把控的目前已经完成的RDN假手术对照随机临床试验总体显示，仍有部分患者对RDN无法产生明确降压应答，表明临床上在选择合适患者开展RDN手术方面仍需要更多研究支持。
“正是因为RDN不是对所有患者皆有效，所以我们现阶段一定要强调它的客观性。”
蒋雄京教授指出，肾交感神经能对血压起调节作用毋庸置疑，大多患者高血压的原因的确与肾交感神经过度兴奋有关系。若能把上述问题研究清楚，未来RDN疗法必然会产生质的突破。
另一方面，对于神经信号的鉴别，国内的确有专家提出通过刺激肾神经冷点和热点的方法展开了系列探索。他们提出通过能量刺激肾动脉周围的交感神经，如血压升高表明该点应进行消融，不变则表明该点并不能影响血压，从而实现标测消融的目的。但实际上，血液是一个导体，动脉壁也是一个导体，仅刺激某个点或某几个点对血压的影响很难完全归于对这些点的消融。因此，对于肾交感神经的研究仍然存在基础研究领域的巨大空白。

04

RDN具有无限潜能

古希腊哲学家芝诺曾经说过：“人的知识就好比一个圆圈，圆圈里面是已知的，圆圈外面是未知的。你知道得越多，圆圈也就越大，你不知道的也就越多。”
RDN之于蒋雄京教授，正是如此。
作为一种抑制交感神经过度激活而降低血压的方法，RDN的有效性及安全性已经在一系列随机对照研究中得到了充分验证，有潜在巨大的临床应用前景。
但RDN尚没有达到完美的技术路径。RDN相关基础学科研究的背后是对人体交感神经传输信号的研究。这就好比心血管疾病诊疗领域中对房颤电生理治疗理论依据的研究，在这一方面，大量的研究和证据已将心肌的动作电位传导的电生理研究得十分清晰明了。而对于交感神经的研究却知之甚少。
“如果这个地方搞清楚了，带来的突破就不仅仅是高血压治疗，包括控制其它内脏的，肠、胃乃至控制心跳的交感、副交感神经都能因此慢慢搞清楚，这也将会为相关疾病的治疗带来巨大潜能。”
疗法的变革不因个人意志而转移，需要多个学科形成合力共同推动。
如同阿基米德撬动地球的言论一样，RDN仅仅是一个支点。杠杆的一头蕴藏着巨大的能量，撬动它则需要医生、企业、工业、基础研究等多个领域专家人才做出成果，这一切需要时间的沉淀，更需要时代齿轮的转动。
当所有的研究和技术水平发展到恰好合适的水平，时代的齿轮开始转动，一切吻合的刚刚好，RDN这个支点才能更为牢固，顺带帮助更多人在杠杆的另一头不断加码，从而撬动与交感神经相关看得见的未来。
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