射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）占所有心力衰竭（HF）病例的一半以上，是心血管疾病患者死亡的主要原因，患者的生活质量常常会受到严重影响。由于人口老龄化，肥胖和2型糖尿病（T2D）患病率的上升，HFpEF的患病率正在逐步增加；然而，目前能改善此类人群预后的治疗方法非常有限。此外，HFpEF患者中大多数合并有肥胖，并具有独特表型。与非肥胖患者相比。HFpEF合并肥胖的患者血容量增加，左心室重构更严重，且高血压患病率也较高（而这本身就是HFpEF发生发展的一个重要因素），右心室功能障碍也更容易发生。这些因素均导致此类患者的症状负担加重，患者的生活质量也会受到更严重的影响。

HFpEF缺乏有效治疗的可能原因之一是，目前HF相关的治疗方法并没有直接针对导致HFpEF的最根本的代谢紊乱问题（即肥胖）进行干预。观察性研究表明，减重可能会显著降低充盈压，改善心功能，这将有望改善症状和生活质量，并减少HFpEF相关临床事件。然而，目前尚无任何临床试验将减肥药物治疗作为HFpEF肥胖表型的潜在干预措施。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的出现为HFpEF合并肥胖患者提供了一个全新的治疗思路（图1）。

图1 司美格鲁肽使HFpEF合并肥胖患者获益的可能机制

STEP HFpEF研究包括2个随机、国际、多中心、双盲、安慰剂对照研究：STEP HFpEF研究（Semagulide对肥胖和HFpEF患者的治疗作用；NCT04788511）和STEP HFpEF DM研究（Semagolide对肥胖、HFpEF和2型糖尿病患者的治疗效果；NCT04916470），符合条件的参与者被1:1随机分组，接受皮下注射司美格鲁肽2.4 mg或安慰剂，每周一次，作为标准治疗的补充（图2）。根据基线体重指数（BMI）（<35.0 kg/m2或≥35.0 kg/m2）对随机分组进行分层。随机化后，有一个16周的剂量递增期，旨在最大限度地减少胃肠道不良事件（AE），每四周增加一次剂量，直到达到最大耐受剂量。此后，每8周进行一次研究随访，直至治疗结束（第52周），治疗结束后随访5周。

图2 研究设计流程图

入选标准：左心室射血分数（LVEF）≥45%；NYHA功能II至IV级；KCCQ-CSS评分<90分；以及包括以下≥1项：1）充盈压升高（基于右心导管或远程肺动脉压力传感器）；2） 钠尿肽（NP）水平升高（阈值按基线BMI分层）且超声心动图异常；或3）既往12个月内因需要使用利尿剂和/或超声心动图异常而需要住院HF患者。

主要排除标准：既往或计划中的减肥手术；随机化前90天内自我报告体重变化>11磅（5kg），最近（前30天内）心血管不良事件或HF住院，或筛查时SBP>160mmHg。如果患者的糖化血红蛋白水平≥6.5%，则将其排除在STEP HFpEF之外，如果糖化血红蛋白水平>10%，则将患者排除在STEP HFpEF DM研究之外。

本研究包含了主要终点、验证性次要终点、辅助性次要终点和探索性终点。

主要终点：1）KCCQ-CSS从基线到52周的变化；2）体重从基线到52周的百分比变化。

验证性次要终点：总临床获益的分级复合终点（包括全因死亡、HF事件、KCCQ-CSS从基线到52周的几个变化阈值，以及6MWD从基线到52周30m或更长的变化，以及CRP从基线到52周的变化）。

辅助性次要和探索性终点：各种减重阈值对KCCQ-CSS和6MWD的影响，对其他患者自我报告结果的影响，血压和腰围变化，利尿和降压药物的变化，HF生物标志物，以及对HF事件的影响。

截止目前STEP-HFpEF和STEP-HFpEF-DM研究均已完成患者入组，目前处于随访阶段。在STEP HFpEF研究中，在2021年3月16日至2022年2月24日期间，529名参与者被随机分配到13个国家的83个研究中心。在STEP HFpEF DM中，617名参与者在2021年6月15日至2022年8月19日期间被随机分配到16个国家的108个研究中心，基线资料见表1。值得注意的是，STEP-HFpEF和STEP-HFpEF-DM研究中的患者在症状、生活质量和运动功能方面均有明显的受损，两项研究的基线KCCQ-CSS大约为59，6MWD分别为320m和280m。

越来越多HFpEF患者会出现肥胖，且症状负担较高和生活质量受限明显。STEP HFpEF研究是第一个专门针对肥胖作为治疗目标的临床试验项目，如果该研究结果成功，可能会改变这一弱势患者群体的治疗方法。我们期待即将在ESC 2023公布的STEP HFpEF研究结果！