在今年的欧洲心血管介入医学大会（Euro PCR 2023）上，两项来自中国的经皮肾动脉交感神经消融术（RDN）研究结果在“Late Breaking Clinical Trail”专场公布， 引起了学界和业界的热议：一项是由北京大学第一医院霍勇教授牵头，由苏州信迈医疗器械有限公司(以下简称“信迈医疗”)支持的临床试验《靶向去肾神经治疗高血压的关键试验：SMART试验》；一项是由北京安贞医院周玉杰教授牵头，由上海魅丽纬叶医疗科技有限公司(以下简称“魅丽纬叶”)支持的临床试验《Netrod-HTN射频去肾神经系统的有效性和安全性研究》。这两项试验都获得相当的关注，研究结果均为阳性，为RDN治疗高血压又提供了新的证据。之所以被认定为是阳性结果，是因为根据研究者所报告的数据，两项临床试验对研究假设的主要目标和次要目标均已达成。
基于两项试验在大会上所报告的数据，2023年6月29日，行业顾问CIC灼识咨询牵头组织了“SMART试验结果解读会”于线上以直播的方式成功举办。本次会议由CIC灼识咨询医疗组执行董事刘立鹤先生主持，诚邀国内高血压领域顶尖学者北京大学人民医院孙宁玲教授、天津市第一中心医院卢成志教授、重庆医科大学附属第二医院殷跃辉教授、 江苏省人民医院王捷教授、华中科技大学曾绍群教授为大家带来精彩分享与解读，两项试验从方案设计到临床执行再到数据收集上都有着不同之处，值得深入探讨与思考。
Part 1
来自中国的RDN研究，开创高血压介入治疗的新局面
▼▼▼
在此之前，因美敦力 Symplicity HTN-3阴性结果的揭晓，RDN发展一度经历了低谷。然而该试验的失败并未扑灭研究人员的热情，在EuroPCR 2023上，由中国学者带来的这两项试验研究结果均为阳性，为RDN疗法的临床转化再次注入一针“强心剂”。
1
SMART试验结果在EuroPCR 2023 大会上公布后，国内外学者对此有何反响？
“在“Late Breaking Clinical Trail”专场报告开始前的新闻发布会上，已经有很多同行对SMART试验的方案，特别是如此精巧的联合终点设计所要回答的临床问题有着浓厚的兴趣。”
王捷教授表示，目前的肾动脉消融技术平台无法回答器械治疗高血压临床重大问题，即RDN术后是否可以在少服用或不服用抗高血压药物的情况下控制血压达标。SMART试验要回答患者和医生均非常关注的两个同等重要的临床问题：采用肾神经标测/选择性消融（msRDN）治疗可以有效降低多少血压？msRDN治疗后患者是否可以少服用甚至服用抗高血压药？在全球范围内的相关研究领域中，SMART试验是首个尝试探索并验证以上这两个问题的临床试验。
SMART试验采用联合终点设计，一方面将诊室血压达标率作为非劣效性标准，结果显示，6个月时msRDN组和假手术组诊室收缩压<140 mmHg患者的控制率相当（95.4% vs. 92.8%，P=0.429），达到非劣效性标准；另一方面，将药物复合指数作为优效性标准，结果显示，msRDN组药物指数的变化值显著低于假手术组（4.37 vs 7.61，P＜0.01），表明msRDN组患者控制诊室收缩压<140 mmHg所需要的药物显著减少，相当于少用了1.625个药物，达到优效性标准，且两组用药依从性均达到90%左右。所以SMART试验取得了一个十分成功的阳性结果。
2
SMART试验与Netrod-HTN研究在临床试验方案的设计上、器械的设计上、临床试验的结果等方面有哪些共同点和不同点？
尽管两项试验的研究结果均为阳性，但在具体的试验方案设计以及实施上，有着显著的差异。孙宁玲教授表示，两项试验的共同点在于：
1、两项试验都采用了以射频能量为技术平台的肾动脉消融系统。
2、这两项试验都是以6个月为终点时间，观察时间相对长。
3、肾动脉消融手术治疗高血压，两项试验结果都显示了良好的安全性，严重不良事件在RDN组发生率与假手术对照组无显著性差异。
4、在这两项试验中，患者的年龄在RDN组和假手术对照组分别是44.5 vs 46.8岁 （SMART试验）；和 49.4 vs 50.1岁 （Netrod-HTN）。两项研究入选的患者在随机时诊室收缩压均≥150/90mmHg，≤180mmHg。在规范化应用抗高血压药物治疗至少四周以后，SMART试验和Netrod-HTN试验RDN组患者诊室收缩压分别为158.8mmHg和160.8mmHg。
5、两项试验所入选的患者在服用降压药物的基础治疗上，RDN治疗组诊室血压和24小时动态血压，在六个月时均有统计学意义的显著降低。表明RDN治疗可以显著降低血压。
但特别需要指出的是，SMART试验中，msRDN组和假手术组诊室收缩压分别降低25.2和27.3 mmHg（P=0.074），似乎对照组降压效果更好，但这主要是由于两组患者基线血压存在一定差距，对照组基线血压更高，而血压越高则下降幅度就会越高，所以似乎对照组降压效果更好，需要注意的是，RDN组药物复合指数相较于对照组明显降低42.1%。在SMART试验中，在基线时两组间的用药非常相似，在msRDN组和假手术组使用了四个以上（包括4个）药物的患者分别是21.8%和23.6%；但6个月时，与msRDN组相比较，更多假手术对照组的患者用了4个以上药物（27.8% vs 38.9%, p<0.01）来控制其血压，可见在SMART试验中，对假手术对照组患者进行了强化药物治疗，假手术对照组实为强化药物治疗组；在这一情况下，msRDN组患者的血压降低值与假手术组经强化药物治疗的患者相似（25.2mmHg vs 27.3 mmHg），说明了msRDN手术强大的降压作用，其作用与强化药物或优化药物治疗等同有效，这是SMART试验的关键结果。而Netrod-HTN研究血压的获益，据讲者的解释，完全是由RDN手术获得的。
两项研究的不同点在于：
1、研究器械不同。两项研究虽然都采用了射频消融系统。SMART试验采用的是信迈医疗的肾神经标测/选择性消融系统(SyMapCath®/SymPioneer®系统)，设备整合了刺激标测消融功能，导管则整合了引导、造影、刺激/标测、温控消融、手动灌注五项功能为一体。Netrod-HTN研究采用的是魅丽纬业6电极网篮状肾动脉射频消融系统，具有良好的支撑力和全象限主动贴壁能力。
2、两项研究设置了不同的主要终点。SMART试验以诊室收缩压达标率在RDN组血压与假手术组之间呈非劣效，而药物负荷指数为优效的联合终点。Netrod-NTN研究以诊室收缩压作为主要终点，RDN组与假手术对照组相比呈优效。
3、研究方法不同：
（1）患者筛选入组的抗高血压基础用药不同：SMART试验在筛选患者时根据其用药的实际情况，从统一供给的标准用药处方内药物，对应的替换患者正在服用的药物。使入选患者处于有至少2个以上的药物治疗。在msRDN组的患者实际使用了2.76个降压药物。使用厄贝沙坦、络活喜、贝他洛克、氢氯噻嗪和盐酸特拉唑嗪的患者分别是：92.7%、88.1%、63.3%、28.4%、和3.7%。这些抗高血压药物的基线参数与假手术对照组没有差异。Netrod-HTN研究则在全部患者固定使用了一个非常规的治疗高血压的2药物组合：硝苯地平控释片、氢氯噻嗪。
（2）在研究过程中对抗高血压药物的控制不同：SMART试验在试验过程中，以诊室收缩压达标为指标，规范的调整msRDN和假手术对照组患者的药物。Netrod-HTN研究则要求研究者在试验期间固定使用硝苯地平控释片加氢氯噻嗪的标准药物治疗方案，不允许进行药物调整。
（3）研究结果血压达标率（OSBP <140mmHg）不同：肾动脉消融术后6个月血压达标率（<140mmHg）在SMART试验为95.4%，药物负荷指数从基线的9.17增至13.16，增量为4.37；假手术对照组从9.04增至16.03，增量为7.61。两组之间的差值是3.25.表明施行了msRDN术后，手术组患者在药物负荷指数少于假手术对照组患者3.25的情况下，即可将诊室收缩压控制达标。这一减少的药物负荷指数相当于1.625个药物，所对应的诊室收缩压降压效应为16-24mmHg，平均为20mmHg。Netrod- HTN的达标率为64.7%即经RDN手术治疗， 有64.7%的患者诊室收缩压在六个月时低于140mmHg。该研究的结果显示，93.4%的患者诊室收缩压降低了5mmHg，89.0%的患者诊室收缩压降低了10mmHg。特别要指出的是：在对照组患者下降5mmHg和10mmHg的应答率分别也有60.0%和35.4%之高。
3
如何看待这两项临床试验结果?
殷跃辉教授谈道，两项研究的设计都充分的在国际舞台上展示了中国研究者的智慧。特别是SMART试验方案设计巧妙，不完全固定药物的剂量，而是在根据患者血压情况在剂量调整规则下动态调整药物负荷，从伦理角度而言更符合患者意愿，具备良好的人文主义。其次，在阅读试验结果时，不仅要看前后的血压达标率，还要注重患者的基线水平，更好的认识降压幅度，SMART试验证明了msRDN治疗使患者服药量明显下降，药物负荷减少。Netrod-HTN试验则是尽量不调整药物剂量，从而研究血压降低的绝对值。
Part 2
SMART试验带给原创性临床研究的深远影响
▼▼▼
SMART试验历时约七载，凭借其严谨、科学、先进的设计方案、率先建立的临床循证医学概念和严苛管理的实施过程获得了国内外学术界专家学者们的广泛认可，并影响了与之相关国际上其它同行开展的RDN系列研究。本次会议上也从研究设计到具体执行，全面解析了SMART试验的超高质量从何而来。
1
SMART试验的科学性、前瞻性、先进性和可行性
SMART试验的学术前瞻性、科学先进性，执行的严谨性和结果的可靠性，确保了这一试验的完美和完胜。
作为参与SMART试验的临床专家之一，卢成志教授特别强调，SMART试验是中国RDN治疗高血压领域中，唯一以系列同行评议科学论文所构建的从临床前验证、到临床试验手段、临床方案等较为完整证据链支撑的研究。
SMART试验立足中国本土，面向中国人群，使用中国自主研发的国产RDN设备开展临床试验，在整个临床试验周期内，SMART试验数据的获取和分析严苛。SMART试验如此优异的临床结果离不开试验过程中严格遵守的SOP以及对试验中各项混杂因素的严密把控：1) 针对血压监测过程中的混杂因素，基于诊室血压测量SOP，应用实时上传的血压测量系统，使血压测量数据可靠、可信、可溯源；2）针对药物管理过程中的混杂因素，SMART试验的临床方案依据真实世界复杂的临床实践场景，规定了试验过程中患者所服用抗高血压药物的种类、剂量、生产厂家（由“信迈医疗”供给全部药物），和需调整药物时的加减规则，并运用LC-MS/MS方法严密监测了患者在试验过程中的服药依从性，从而排除了抗高血压药物对msRDN手术效果的干扰；3) 针对手术过程中的混杂因素，从刺激标测/消融参数设计到手术程序，制定了严格的SOP流程，并严格按照SOP开展手术；4）最后，为避免假手术组强大的安慰剂效应，SMART试验实施了严格的盲法，屏蔽患者对治疗信息的获取，同时在手术医生和随访医生之间互盲，以进一步确保了SMART试验的研究质量。
2
为什么SMART试验不选择血压降低幅度作为主要临床终点？而是采用“药物复合指数、诊室收缩压达标率”联合终点设计？
孙宁玲教授表示， 美敦力的Spyral HTN-ON MED临床研究主要终点为动态血压降低幅度，是优效设计，即接受RDN治疗组患者的血压降幅要优于对照组，但结果提示没有达到优效。目前的数个处于临床阶段的肾动脉消融技术平台面临的主要挑战之一是在试验过程中极难管控患者抗高血压药物的变动、特别是假手术组患者在6个月的试验期间收缩压≧150mmHg时不加药物, 会使得药物对试验结果产生了重大干扰。在中国的真实临床世界中，因患者更为难以管控的服用依从性和伦理问题，尤其难以施行三个月以致六个月固定的抗高血压处方。在这种情况下，如果抄用Sypral On-Med试验方案，肾动脉消融手术降低诊室收缩压10mmHg的获益，会因假手术对照组患者加用抗压药物而被掩盖。SMART试验正是基于该挑战设计了联合终点，其中降压达标率是非劣效设计，药物复合指数是优效设计，即接受RDN手术后的患者用药量少于假手术组，而血压达标率还高于假手术组（强化用药组）。前面也多次提到SMART试验结果显示msRDN组取得了和假手术组（强化药物治疗组）相当的降压效果。
而Netrod-HTN研究实际上是优效试验设计，其主要终点不是动态血压，而是诊室血压，试验结果提示血压下降幅度非常明显，血压达标率较高。RDN治疗高血压患者的血压应答率，提示了RDN技术的有效性。血压应答率一般是指在施治人群中，术后血压降低5mmHg或10mmHg在接受治疗人群中的比例。在Netrod-HTN试验结果显示了极高的血压应答率，降低5mmHg可达93.4%，降低10mmHg可达89.0%。这是在目前全球所有RDN治疗高血压的临床RCT试验中都是极为少见的，到目前为止所有公布的国际临床RCT试验，RDN治疗后血压的最高应答率在75%左右。这也是Netrod-HTN试验公布后引起国内外学者们热议及疑虑的原由，可以认为是RDN治疗高血压领域中令人瞩目的事件。tctMD在报道这一结果时，引用了来自于Ireland的William Wijns教授的用词：具有“conspicuously”的降压作用。这一用词意味深长。
3
过往的绝大多数 RDN 相关临床试验中并没有严格管控患者在参试期间的药物使用情况，而SMART 试验中创新性地使用了 LC-MS/MS 液质联用尿检对参试患者的药物依从性进行监测和管控。研究团队为何做出这一选择？
王捷教授谈到，保证试验结果的严谨可靠的关键之一是准确监测、管控患者的药物依从性。为了更好的做到这一点，在研究中采用了以下3个方法：1.由承办方统一为患者供给药物。2.明确规定供给药物的生产厂家及用药剂量，并遵循已定的剂量和顺序调整药物，填写用药剂量卡、清点发放/回收的药物。3.每次随访时，收集尿液样本，用LC-MS/MS 液质联用方法检测尿液样本中的药物成分，在随访后的24小时内获得尿检结果用于药物的管控，以保证患者的药物依从性，确保试验结果真实可靠。
Part 3
行稳方能致远，RDN未来可期
▼▼▼
RDN尽管尚未广泛应用于临床，但随着SMART试验等构成完整临床循证医学证据链的各项临床数据的出炉，吸引了越来越多的医生和患者目光，也势必改变心血管学科的格局，与之相关的临床研究将迎来新一轮的发展。
1
传统解剖学教科书中往往认为肾脏仅受交感神经支配，而不受副交感神经支配，因此也有业内人士质疑肾动脉周围是否存在副交感神经。那么， RDN是否需要神经标测？
曾绍群教授带来自己团队的发表于美国肾脏病学会杂志（JASN）的重磅研究(Cheng, Xiaofeng et al. “Anatomical Evidence for Parasympathetic Innervation of the Renal Vasculature and Pelvis.” Journal of the American Society of Nephrology : JASN vol. 33,12 (2022): 2194-2210. doi:10.1681/ASN.2021111518)《副交感神经支配肾脉管系统和肾盂的解剖学证据》，研究团队使用各种解剖学研究方法鉴定出了肾血管系统和肾盂相关的胆碱能神经曲张体（Cholinergic Nerve Varicosity），为人体内肾动脉周围存在副交感神经系统这一理论提供了有力的事实依据。由于传入神经种类多样，因此很难预测消融治疗效果，同时类似于心脏压力反射的神经反射系统亦可能存在于肾脏，所以肾交感神经去除效果的评价指标至关重要。因此也反映了RDN需要神经标测的必要性和重要性。
曾绍群教授进一步介绍到其研究团队选择特异性分子，在转基因小鼠的肾脏组织中尝试标测胆碱能神经纤维，通过免疫组化利用乙酰胆碱转移酶抗体和囊泡乙酰胆碱转运体抗体成功显色，观测到肾脏的胆碱能神经纤维，研究结果提示肾实质部位无荧光显色，肾动脉分支至肾盂可以观测到荧光显色。越靠近肾实质，两者密度都越来越高。随后使用酪氨酸羟化酶荧光标记肾脏组织的交感神经纤维，经高倍放大发现胆碱能神经纤维和交感神经是相互毗邻走形但独立的，且副交感神经密度明显少于交感神经，交感神经密度是副交感神经的2-3倍。然后，进一步采用特异性染料和PRV病毒进行示踪，探索副交感神经纤维，即胆碱能神经纤维的来源，发现其投射到中枢副交感神经中枢。
2
美国食品药品监督管理局（FDA或机构）于2023年6月12日发布会议通知，宣布即将召开医疗器械咨询委员会循环系统器械小组的公众咨询委员会会议，会议将于美国东部时间2023年8月22日和23日上午9时至下午6时举行。在这两天，委员会将讨论、提出建议，并对两款用于降低高血压患者血压的产品(ReCor公司的ReCor Paradise超声肾去神经系统和美敦力Symplicity Spyral肾去神经系统)进行投票。那么，FDA 是否会批准以及如何批准这两款RDN产品？
王捷教授表示，心血管器械发展历史上从来没有一个器械或治疗方式做过如此长时间的临床试验；其次，心血管器械研发史上，从来没有一个器械或疗法在批准之前做了如此多的基础研究和临床研究；因此RDN疗法有极大的机率会被批准，但美敦力的射频消融产品获批的适用范围可能比ReCor的超声消融产品广泛一些。孙宁玲教授、卢成志教授、殷跃辉教授也一致认为，FDA大概率会批准两类RDN产品的上市，但极大可能是限制性的批准，可能会批准适用于难治性高血压、血压控制不佳、不能耐受降压药物的患者，适应症一开始不会太宽泛。
目前，系列国内外临床试验均证明RDN是一个有效的治疗高血压的新疗法，期待RDN产品的成功上市会为高血压的治疗带来新的选择。
每年，全球范围内有一千多万患者因高血压死亡，作为非药物治疗高血压的技术，RDN一经问世便被寄予厚望。经历了追逐、怀疑、沉寂、崛起……SMART试验结果的公布，再次为RDN治疗高血压的有效性和安全性“正名”。