汪道文
重庆市心律失常介入诊疗质量控制中心
○ 重庆医科大学附属第二医院 凌智瑜
导管消融是心房颤动节律控制有效的干预手段。目前导管消融主要的能量为射频及冷冻，二者均为温度依赖性，损伤效应有耐于温度场在靶组织的分布，是发挥治疗作用也是产生附加外损伤的原因。近年来，脉冲电场作为新兴的非热依赖消融能量逐渐进入人们的视野。脉冲消融（PFA）通过短时程的高压电场导致细胞膜和膜蛋白的损伤，形成不可逆电穿孔，从而引发一系列生化事件致细胞快速凋亡。动物及人体研究均提示脉冲消融对心肌组织具有高度选择性，对与临近组织具有良好保护作用。随着目前脉冲消融导管被批准临床应用，越来越多的使用经验及研究证据出现，为后续PFA消融房颤提供了更多的询证医学证据。
1.脉冲场消融系统的人体经验和急性手术结果：PULSED AF研究
2022年1月发表在Circ Arrhythm Electrophysi.杂志上的PULSED AF是一项非随机、前瞻性、多中心、上市前临床研究。评估美敦力公司研发的PFA系统进行肺静脉隔离的安全性和有效性。该研究共纳入38例阵发性或持续性房颤患者，在澳大利亚、加拿大、美国和荷兰的6个中心接受治疗,使用圆形多电极阵列导管(Pulse Select; Medtronic, Inc)，主要终点是术中即刻肺静脉隔离和术后30天的安全性。38例患者100%实现即刻肺静脉电隔离(n=152)。在30天的短期随访中，未发生与PFA系统相关的严重不良事件（包括膈神经损伤、食管损伤、中风或死亡）。
美敦力PulseSelect脉冲消融导管（Pulse Select; Medtronic, Inc），
来源：Circ Arrhythm Electrophysiol.doi: 10.1161/CIRCEP.121.010168.
2023年ACC 年会上公布的PULSED-AF Pivotal研究为Pulse Select的临床应用提供了进一步的证据。该研究纳入了150例阵发性及150例持续性症状性心房颤动患者，使用Pulse Select环状消融电极依次对肺静脉前庭进行脉冲场消融治疗，研究结果显示所有患者术中均达到即刻肺静脉隔离。随访12月后，阵发性房颤队列和持续性房颤队列分别有66.2%、55.1%的患者无终点事件发生，均达到预设目标值（阵发性房颤有效率>50%，持续性房颤有效率>40%），其中无房性心律失常复发的比例分别为69.5%（阵发性）和62.3%（持续性）。其有成功率与目前房颤射频消融相关临床研究接近，安全性良好。
2. 脉冲场消融用于房颤治疗的上市后回顾性调查(MANIFEST-PF)
MANIFEST-PF是基于欧洲24家中心的一项回顾性调查研究，目的是收集关于Farawave脉冲消融系统（Farapulse-Boston Scientific Inc）上市后在临床使用中的安全性和有效性的数据。该研究总共纳入1758例接受脉冲消融的房颤患者，平均年龄61.6岁，女性占34%，其中阵发性房颤57.5%，持续性房颤35.2%，长程持续性房颤3.9%，首次消融占94%。82.1%患者接受深度镇静而非插管全麻。总体肺静脉隔离(PVI)成功率为99.9%。而在安全性方面，其严重并发症（包括心包填塞、卒中、以及需要外科干预的血管并发症等）发生率为1.6%，轻微并发症发生率为3.86%，值得关注的是，没有脉冲消融相关的特异并发症，且没有出现采用其他能源进行消融相关的严重并发症，如心房食管瘘，肺静脉狭窄，持续性膈神经麻痹等。虽然总体并发症发生率较低，但仍有心包填塞等严重并发症的发生，且有1例患者因卒中导致了死亡。
该调查研究显示房颤消融一年的成功率为68.9%（其中阵发性房颤为73.4%；持续性房颤为58.2%)。该调查研究结果显示关于房颤脉冲消融的即刻有效性与既往研究类似，充分体现了PFA在肺静脉隔离上的高效性能,无远期并发症，且无脉冲消融相关的特异性并发症。
图片来源：Europace. 2022 Sep 1;24(8):1256-1266.
doi: 10.1093/europace/euac050.
3.PFA联合超高密度标测(UHDx)的应用
Gunawardene MA等人发表在JCE的单中心、观察性、前瞻性研究旨在通过超高密度标测来研究PFA病变的形成。纳入阵发性房颤患者使用Farwave脉冲导管，进行基于PFA的肺静脉隔离(PVI)，另外对一部分持续性房颤患者进行了额外的消融，包括左房后壁隔离(LAPWI)和二尖瓣峡部消融(MI)。消融前后通过超高密度标测系统(Orion™导管和Rhythmia™三位标测系统，Boston Scientific)评估产生的损伤范围和左房电压。
在20例患者中，80/80例（100%）患者实现急性PVI, 9/9例(100%)患者实现LAPW隔离，2/2例（100%）患者实现MI消融线阻滞。5例(5/ 80,6.25%)患者出现早期肺静脉电位恢复，其GAP位于前上肺静脉口，进一步补点消融后标测显示沿肺静脉前庭的电压显著降低(1.67±1.36mV vs.0.053±0.038 mV, p＜0001)，消融损伤边缘无明显碎裂电位。提示超高密度标测可有效显示消融范围及损伤部位，同时PFA消融可产生大环的隔离和均匀的左房后壁隔离，但也有少数患者出现早期肺静脉电位恢复。
(A)消融前UHDx电压图和LAPW表面积的测量(由白点表示)和消融前的上、中、下线。(B)消融后UHDx电压图和未消融的LAPW表面积测量(由白点表示)和消融后上、中、下线。（J Cardiovasc Electrophysiol. doi: 10.1111/jce.15349）
1.脉冲消融房颤对脑卒中的影响
脉冲场消融是一种新型的非热消融方式，可以在对周围组织影响最小的情况下消融心肌组织。临床前资料显示PFA后无栓塞事件。然而，关于PFA后无症状脑病变(SCLs)和/或无症状脑事件(SCE)的临床资料缺乏。
2022年6月，Nico Reinsch等发表在Heart Rhythm. 2022:17;S1547-5271(22)02090-2.的研究采用NIH卒中量表(NIHSS)评分和磁共振成像(MRI)观察了阵发性房颤患者PFA术后神经功能缺损、SCL和/或SCE的发生情况。该研究纳入30例症状性阵发性房颤患者，在术前、术后2天和30天评估NIHSS评分。并在术后1天行1.5T脑MRI扫描，使用扩散加权成像和液体衰减反转恢复序列来记录SCL/SCE的发生。结果显示没有患者出现神经功能缺损。30例患者29例(97%)脑MRI扫描均正常。1例患者(3%)观察到单个7毫米小脑病变。术后40天，MRI复查显示病灶完全消退。提示PFA术后引起的无症状脑梗死的比例仅为3%，远远低于冷冻、射频导管消融所报道的近10-40%的无症状脑卒中比例。
2.脉冲场消融房颤对膈神经的影响
由于神经的电穿孔阈值较高, 目前研究尚未发现对膈神经产生严重影响。在2022发表的一项个案报道中，提出了三例短暂膈神经(PN)损伤：3例患者年龄55 ~ 81岁，对症状性房颤行PFA治疗，在右上肺静脉(病例1和2)和右下肺静脉(病例3)传递脉冲时出现短暂的右膈肌麻痹。麻痹持续了1分钟，随后所有病例都自发完全恢复。基于目前的研究，短暂性神经功能障碍可能与神经的超极化有关，但确切的病理生理机制有待进一步研究。因此，PFA导致膈神经麻痹的几率总体较低，但在一定的脉冲条件下，仍然有可能导致膈神经的一过性损伤。
3.脉冲场消融房颤对冠状动脉的影响
PFA在治疗心房颤动时具有独特的安全性，在临床实践中有部分术者已将PFA用于肺静脉隔离和左房后壁的消融扩展到更接近冠状动脉部位的消融（如三尖瓣峡部）。Vivek等人研究了远离冠状动脉和毗邻冠状动脉的PFA病变组的血管痉挛情况。在脉冲场应用前、中、后分别进行冠脉造影，研究的病变组包括:(1)远离冠状动脉的病变，如肺静脉隔离(n=25例)和左心房后壁消融(n=5例)，以及(2)位于右冠状动脉附近的峡部消融(n=20例)。结果表明在肺静脉隔离和左房后壁消融过程中未发生冠状动脉痉挛，但5例(100%)峡部消融患者发生了严重的冠脉痉挛，经冠状动脉内硝酸甘油治疗后在5.5±3.5分钟内缓解。但在治疗前先给予静脉或冠脉内注射硝酸甘油预防的患者没有出现严重痉挛。提示在远离冠状动脉的位置进行PFA时通常不会引起冠状动脉血管痉挛，但消融部位位于主要的冠状动脉附近时，PFA通常会引起亚临床冠脉痉挛，并可通过硝酸甘油缓解。
3.脉冲场消融房颤对自主神经系统的影响
房颤的导管消融中，心脏神经节(GP)的干预有助于提高房颤导管消融的成功率。一项发表于JACC的研究评估了PFA对PVI患者GP的影响。在回顾性研究阶段，采用PFA、冷冻球囊消融或射频消融对PVI前后的心率进行评估。结果显示在基线和术后3个月，射频消融、冷冻和PFA 组的心率分别增加了8.9±11.4、11.1±9.4和-0.1±9.2次/分钟(P= 0.01)。在前瞻性研究阶段，通过高频电刺激(HFS)识别GP的部位，PVI后在事先识别的GP部位重复进行高频电刺激，以评估PFA对GP的影响。结果显示纳入的20名患者通过HFS确定了65个GP位点，在PFA后HFS发现76%（29/38）的GP点重现迷走神经效应。提示PFA对GP的影响很小。该研究提示，PFA治疗房颤的机制主要为肺静脉隔离所带来的获益，但对于神经调节异常引起的房颤，治疗前景需进一步评估。
陈少杰等发表在J Interv Card Electrophysiol.的研究首次报道了在植入CIEDs的房颤患者的进行PFA消融手术的方法，可行性和安全性。该研究连续纳入了包括起搏器、植入式心律转复除颤器(ICD)或心脏再同步治疗加除颤器(CRT-D)在内的CIEDs患者，部分患者存在左心耳封堵器。在纳入的20例患者中，12例(60%)为双腔起搏器， 2例(10%)为单腔起搏器(VVI)， 3例(15%)为ICD, 3例(15%)为CRT-D，有8例(40%)是起搏器依赖患者。行PFA治疗时，每次PFA应用的持续时间为2.5 s，观察了20例患者PFA放电过程中的实时腔内电图(EGM)，在此期间起搏器的导线可感应到EGMs，但未观察到起搏器抑制。提示在系统方法的指导下，对CIEDs患者进行PFA似乎是可行和安全的，PFA前和PFA后程控显示CIEDs的参数/功能无明显变化，这些数据可能为进一步研究提供初步证据。
图片来源：J Interv Card Electrophysiol . 2022 Dec 8. doi: 10.1007/s10840-022-01445-0.
2020年1月，首个脉冲消融系统美敦力Pulse Select系统获得FDA批准，其通过圆形多极电极排列导管提供双极、双相脉冲电场。随之同年10月，强生旗下Biosense Webster在欧洲进行了首批房颤患者的PFA消融临床研究。2021年初波士顿科学旗下Farapulse脉冲消融系统获得欧盟CE认证，是全球第一款上市的脉冲消融系统，目前已在欧洲用于阵发性房颤，该系统在2023年3月正式启动了在中国的真实世界研究，有望加速其在国内上市的进程。强生公司的Thermocool SmartTouch SF双能量导管，能够在射频和脉冲场之间切换，该系统在2023年3月宣布已经完成首批病例的治疗。
国内脉冲消融系统的发展同样势头正猛。德诺电生理自主研发的CardioPulse脉冲消融系统在2020年12月完成亚洲首例脉冲消融治疗阵发性房颤手术，目前处于临床试验阶段。锦江电子的PFA系统于2021年型检结束，现处于注册临床阶段。玄宇医疗的PFA系统具有独特的导管设计，功能完善，现已递交型检。深圳迈微医疗自主研发的纳秒脉冲电场心脏消融系统（nsPFA）在中山大学孙逸仙纪念医院完成了首例临床入组，成功应用于局麻镇静下的心脏阵发性房颤消融治疗。
房颤脉冲电场消融的有效性和安全性，被越来越多的临床研究和真实世界数据所证实，但也有一些问题尚待解决。首先，目前缺乏大样本、多中心、前瞻性、对照性的临床数据，因而我们仍需谨慎看待脉冲消融的有效性和安全性。其次，国内外脉冲消融系统百花齐放，但不同的脉冲导管产品设计具有明显的差别，其消融参数设置亦不统一，目前也很难进行优劣比较。最后，在不同心肌组织进行消融时，如何设定最合理的消融参数同样尚无定论。
但至少目前看来，脉冲消融在有效性方面不劣于现有能源，而在安全性方面其也有优秀的表现，但仍存在一些潜在风险。我们希望房颤脉冲消融有好的发展前景，但目前仍需继续关注更多的临床研究结果和真实世界数据，也期待脉冲消融技术的进一步成熟以及适应症的拓宽。
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殷跃辉
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