经导管主动脉瓣置换术

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周达新  潘文志  葛均波

1.1 TAVR技术全球普及，低龄、低危成为发展趋势

当前在全球已有超过130万例AS患者接受TAVR治疗，并且低龄、低危成为主流。在今年世界介入心血管医学的重要会议——2022年美国经导管心血管治疗学术会议（TCT 2022）上，研究人员Toishi Sharma报道，虽然“2020年美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）相关指南推荐，65岁以下的严重主动脉瓣狭窄患者采用SAVR”，但在全美65岁以下接受主动脉瓣置换术患者中，TAVR占比逐年增加，2021年占近半数（47.5%）（图1）。此外，Evolut LR试验报道了TAVR与SAVR在低危AS病人2年全因死亡率或致残中风主要终点方面具有非劣效性，越来越多的低危重度AS患者可考虑接受TAVR治疗。

图1：2015-2021年美国AS病人接受TAVR与SAVR占比

1.2 脑保护装置降低TAVR术中致残性脑卒中发生率

2022年TCT大会上介绍了PROTECTED TAVR研究，该研究聚焦于Sentinel脑栓塞保护装置（CEP）的使用能否降低TAVR围手术期卒中风险。中风是 TAVR 的重要并发症，发生率为1-5%，发生后30天死亡率为16.7%。为降患者低围手术期脑缺血损伤的风险，美国食品和药物管理局（FDA）通过了Sentinel脑栓塞保护（CEP）装置（Boston Scientific）审批，用于在TAVR术中捕获和移除血栓。这项在TAVR术中使用CEP装置的大型、随机、前瞻性试验研究发现，CEP装置的使用不增加器械相关并发症的风险，CEP组和对照组在TAVR后72小时内或出院前卒中总发生率无显著差异，但CEP可显著降低TAVR术中致残性脑卒中发生率（0.5% vs. 1.3%, P=0.02)（图2）。然而NNT较高，为125。

图2：PROTECTED TAVR研究结果

1.3 低衰减瓣叶增厚（HALT）的病理学研究展示血栓机化过程

10%-20%接受TAVR的患者可发现低衰减瓣叶增厚（HALT）。HALT可能与TAVR术后脑血管事件增加、瓣膜血栓形成和瓣膜耐久性损害等潜在风险相关。深入了解HALT的机制，有助于TAVR适应证的进一步扩展。2022TCT的LBCT一项研究首次从组织学和microCT两个角度对HALT发生机制进行剖析，并将 microCT发现与瓣膜血栓组织学及其随时间变化的特征进行比较。该研究得出结论：

1、瓣膜植入时间长短与血栓和炎症评分之间没有关联，而新内膜增厚、结构变化和钙化评分随时间增加，1年后最为明显。

2、组织学分析证实了血栓的3种类型：急性血栓、机化期血栓和机化血栓（图3）。植入时间超过1年的瓣膜血栓为机化期或机化血栓，1个月已机化。

该研究的发现支持瓣叶随时间增厚的假设，并且将术后血栓的组织学特征与临床CT成像进行比较和对应，从而对术后血栓的发展特点进行探究，有助于分析口服抗凝治疗效果，并明确恰当的血栓干预时机。该研究结果提示，在瓣膜植入后一年内，尤其对年轻患者，鉴别HALT并进行有效治疗最为有效。

图3：组织学分析队列中，急性期、机化期和机化血栓均可见到

1.4 小瓣环者自膨胀瓣膜有优势

FRANCE-TAVI Registry研究是全球首个比较自膨胀瓣膜与球扩瓣在小瓣环患者（瓣环直径≤23mm）应用的大型真实世界研究。结果如图4、图5所示，在血流动力学方面，自膨式瓣膜优于球扩瓣，且有更大的开口面积；球扩瓣使用与1年时中重度人工瓣膜不匹配（PPM）风险增加相关；而1年时PPM的发生率与3年时全因死亡风险增加相关。

图4：FRANCE-TAVI研究保留人群的平均跨瓣压和iEOA差异

图5：FRANCE-TAVI研究保留人群的1年人工瓣膜不匹配差异

1.5 AS患者全生命周期管理理念被重视

与外科手术相比，TAVR显示出了潜在的早期益处，包括术后新的房颤、急性肾损伤、出血事件发生率较低。然而，TAVR与较高的永久性起搏器植入率和左束支阻滞、轻度或更大的瓣周反流以及小叶增厚相关，TAVR也将增加后期经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的难度。尽管TAVR的这些缺点在中、高外科手术风险及外科禁止的AS患者中是可以接受的，但它们对年轻患者和预期寿命超过10年的患者的有待探究。如今全生命周期管理逐渐被重视，并且认为是心脏团队解决年轻的、低风险主动脉狭窄患者治疗方案的一个重要考虑因素。随着时间推移，部分患者不可避免地面临多次干预。

在2022年TCT大会上，一项行TAVR或SAVR术后再次进行SAVR的队列研究结果公布。如图6所示，5年瓣膜再置换手术病例预测模型表明，先行TAVR组未来5年再行瓣膜置换增长率高于先行SAVR。此外，相比行SAVR后再行SAVR，行TAVR后再行SAVR，围手术期死亡率更高，而SAVR-TAVR-SAVR与之无差别 。因此对于预期生命较长，可能需要再次行SAVR的TAVR患者，应充分考虑先行TAVR后再次外科换瓣的风险。

 图6：年轻AS患者不同干预策略预后差别

1.6 窦对齐理念被提倡

TAVR适应症的扩大使低风险，低龄化成为主流，而术后预期生命延长也意味着后续PCI、瓣膜衰败再介入治疗等手术需求的增加。当TAVR接合柱面对冠状动脉口将增加术后PCI的手术难度，连合错位也将影响再次瓣膜衰败再介入治疗的可行性。此外，连合错位也将增加瓣膜血栓形成及促进早期瓣膜退行性病变（图7）。因此，TAVR的窦对齐理念逐渐获得重视。目前通过自体瓣膜连合和生物人工瓣膜接合柱间角度关系确定窦对齐：如果连合之间的距离在0-15°之间，则通常认为它们是对齐的。根据与自体瓣膜连合的偏差分级将连合错位分为为轻度（15.1°-30.0°）、中度（30.1°-45.0°）和重度（45.1°-60.0°）。另外，冠脉重叠指从一个接合柱至冠状动脉口的角距离＜15°

在TAVR中实现窦对齐可提高术后造影及PCI治疗可行性与安全性，保留再次TAVR手术中实施瓣叶撕裂技术的可能性，降低瓣叶应力和应变从而提高瓣膜的耐久性。

图7：未达到窦对齐的影响

2.1 葛均波院士团队完成世界首例多聚合物TAVR

2022年7月，葛均波院士团队成功完成世界首例多聚合物TAVR的植入。手术中使用的TRISKELE®经导管主动脉瓣置换系统采用高分子纳米复合材料瓣叶，相比传统的动物心包瓣叶材料，具有零钙化、低凝血、高生物相容性的优点。该多聚合物产品植入后理论寿命能达到20-25年，适合更年轻的病人，大大扩展了同类产品的适用人群范围。多聚合物瓣膜为极具前景的瓣膜治疗发展方向，有望解决目前生物瓣膜的不足。此例成功植入，标志着中国瓣膜病的治疗进入多聚合物新时代，也表明了中国心血管医疗器械企业已经开始在部分领域引领全球创新。

2.2 治疗主动脉反流的经股动脉TAVR取得重大进展

葛均波院士团队完成全球首例HanchorValve球扩式TAVR手术治疗AR。该瓣膜系全球首款经股入路、带有锚定结构、可治疗重度主动脉瓣关闭不全和重度主动脉瓣狭窄双适应症的球扩式TAVR产品，解决了经股入路治疗单纯性主动脉瓣关闭不全这一世界性的技术难题。此外，王春生教授团队完成中山医院首例J-Valve瓣膜治疗AR入组。沛嘉医疗和国外公司合作拟引进的JenaValve经股版Trilogy 2021年获得CE认证，目前在海外临床研究结果优秀。

2.3 TAVR细分问题的中国专家共识发布

二叶式主动脉瓣为先天型瓣膜畸形，相比于三叶瓣患者其发生重度主动脉狭窄时间更早，而针对TAVR手术来说其畸形的瓣叶结构带来的手术难度和风险更高。我国行TAVR治疗的患者中二叶瓣比例明显高于西方数据，且在二叶瓣亚组分型中0型（无嵴型）比例也较高。基于大量实践经验，由华西医院陈茂教授等我国专家牵头的首个经导管主动脉瓣置换术治疗二叶式主动脉瓣狭窄国际专家共识发表在了心血管领域著名期刊《Nature Reviews Cardiology》杂志上。作为第一份由国内团队牵头制订的心脏瓣膜病介入治疗领域的国际专家共识，充分体现出此领域中我国所做出的探索成果和贡献，并且对临床实践有着重要指导意义。本年度发表的《经导管主动脉瓣植入术后抗血栓治疗中国专家共识》汇总了近年来TAVR术后抗栓的循证证据，结合中国专家的实践经验进一步规范了TAVR术后抗栓策略，并且强调了术后影像学检查的重要性。

3.1 2010-2022年中国大陆地区TAVR治疗例数稳步上涨

截至2021年底，中国大陆地区TAVR手术量累计15541例，呈逐年增长趋势。2022年度截至10月31日，已开展TAVR手术7242 例（图8）。此外，TAVR器械具有高成功率，近来器械成功率（定义为植入一个瓣膜取得成功，植入两个以上不算）持续稳定在85%以上（图9）。经股动脉路入占到85%，为最常见入路；心尖入路占到11.5%。植入量较大省份为广东省、北京市、四川省、浙江省、上海市、山东省、辽宁省、重庆市。

图8：2010-2022年中国大陆地区TAVR治疗例数

图9：2014-2022年中国大陆地区TAVR器械成功率

3.2 2022年TAVR器械

这一年来新型TAVR瓣膜的研发呈井喷之势。图10对2022年度瓣膜做了一个总结，新型瓣膜的研发将促进技术的改革进步，进一步推进TAVR在全世界范围内的普及。国内共有6款瓣膜获批上市商业化应用，另外有14款瓣膜处于临床实验中。国内除了上市几款瓣膜外，还有数款新型的主动脉瓣于今年也相继进入临床试验。杭州启明公司研发的全球首款全释放可回收自膨干瓣主动脉瓣膜置换（TAVR）系统Venus-PowerX， 具有可回收的特点，瓣架较短，过弓顺畅，并延续了一代二代产品的显影标记，在术中利于精准释放；此次采用的干瓣技术，减少手术准备时间。南京圣德医疗研制的带结构贴合锚定经心尖的自膨式TAVR产品Xcor也进入临床试验。杭州心畅研发的球扩瓣MuguetA也于今年进入临床试验。

图10：2022年度中国TAVR器械一览

随着TAVR发展，该手术将在全世界范围内更加普及，使更多的重度AS患者得到救治，手术量也将持续增长。随着TAVR技术的成熟，其适应症不断拓宽，低危、低龄成为发展新趋势，而低危、低龄AS患者更长的预期生命也意味着再次介入干预（包括冠脉狭窄行PCI，瓣膜衰败再介入等）的需求增加。因此，针对接受TAVR病人全生命周期管理成为重要课题。瓣膜耐久性提高是人工瓣膜产品永恒的主题。在单纯主动脉反流治疗方面，经股TAVR器械的诞生与发展使该技术逐渐走向成熟，并将即将得到广泛推广。在未来TAVR术式的优化、简化仍是发展方向，将进一步促进TAVR的普及。

二尖瓣反流介入治疗

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陈莎莎 潘文志 周达新

1.1 TEER器械更新迭代，效果越来越好

TMVr主要包括瓣叶修复、瓣环成型和腱索修复等，目前国际上共6个TMVr产品获得了CE认证（图1），其中TEER产品最为成熟，以MitraClip和PASCAL为代表，均获得FDA认证，MitraClip也是唯一一个获得FDA批准的TMVr产品，二者也相继推出了其迭代产品MitraClip G4和PASCAL ACE。截至2022年底，MitraClip全球植入超过16万例。

图1：TMVr技术原理及产品

在2022 TCT会议上EXPAND G4研究30天结果公布，这是应用其迭代器械MitraClip G4系统的一项前瞻性、多中心、单臂真实世界研究。共纳入1,164例接受MitraClip G4系统治疗的PMR或SMR，器械植入率为98.0%，即刻手术成功率为96.2%，装置时间和手术时间较EXPAND研究均显著减少。术后30天，患者MR显著降低（MR≤1+达91%），心功能和生活质量均显著改善，并且全因死亡率为1.3%，为迄今报道以来最低值，瓣膜不良事件（单瓣叶夹持）仅为1%，进一步显示了迭代产品的优势，其手术效果已逼近外科。

PASCAL是TEER另一较为成熟的器械，在2022年度也公布了其重磅研究CLASP IID 试验结果，是前瞻性、多中心、随机、对照研究，目的在于比较PASCAL与Mitraclip对外科高危、症状性DMR患者治疗的安全性与有效性。入组患者按照2:1随机分配到PASCAL治疗组（117例）及MitraClip治疗组（63例），随访6个月时，MR≦2+ PASCAL组为97.7%，MitraClip组98.1%，达到了非劣效统计检验效能。MR≦1+ PASCAL组为83.7% ，MitraClip组为71.2%，PASCAL组有优于MitraClip的趋势。两组的主要不良事件方面无差异，PASCAL组为3.4%，MitraClip组为4.8%。除此之外，两组均观察到左心室的重构、心功能改善及左心室重构，组间无统计学差异。

1.2 TEER治疗FMR再添力证， COAPT标准之外患者效果良好

COAPT PAS研究是目前FMR患者接受MitraClip治疗后最大规模的回顾性、观察性真实世界研究，共纳入5000例连续患者，1年随访结果在2022 ESC会议上公布。与COAPT-RCT相比，COAPT PAS研究纳入人群大部分超出该研究入选标准，基线合并症更多、心功能和生活质量更差、二尖瓣反流程度更重、GDMT治疗应用率更低、风险更高。研究结果表明1年时在全因死亡和心衰再住院率（HFH）方面与COAPT-RCT研究患者无明显统计学差异，主要不良事件发生率较COAPT-RCT研究更低，取得了更显著的生活质量、心功能和MR反流程度改善。该研究以真实世界数据再次证实了TEER在COAPT标准之外的FMR患者中的安全性和有效性。

另一个2022 TVT会议上公布了MitraClip治疗COAPT标准外继发性二尖瓣反流患者的一年结局（EXPAND研究）研究，是一项前瞻性、多中心、单臂、上市后、真实世界研究，将接受MitraClip™ NTR/XTR系统治疗的413名FMR患者分为COAPT类似组（CL）、非COAPT类似中度MR组（NCL-MMR）和非COAPT类似晚期HF组（NCL-AHF）。研究结果表明1年时，与NCL-AHF组相比，CL组和NCL-MMR组中实现MR降至≤轻度（1+）的患者百分比更高；在CL组和NCL组中均观察到NYHA心功能分级和KCCQ评分改善，CL组和NCL-MMR组获得显著改善（P均＜0.00001）；NCL-MMR组、NCL-AHF组患者的生存率和心衰再住院（HFH）发生率分别与CL组相比，无统计学差异。该研究一方面以真实世界的数据证实了MitraClip在FMR CL患者中的临床益处；另一方面提示在COAPT标准之外接受治疗的FMR患者（中度MR和晚期HF）也能获得良好的MR减少和心功能分级的改善，与CL患者相比，1年的临床结果相似。

房性二尖瓣反流（AFMR）是TEER开启FMR治疗领域后一直备受关注的一个热点，今年EuroPCR会议上公布了MITRA-TUNE注册研究中治疗AFMR的分析结果，评估了经Mitraclip治疗的AFMR患者短期及中期临床及超声结局。研究中分析了87例AFMR患者，使用的装置包括（MitraClip, MitraClip NT, XTR, NTR, XTW-G4），器械成功率为83%，手术成功率为80%，约90%患者MR 等级降至2+级及以下。2年随访77%的患者未出现HFH，55%的患者未出现全因死亡或心力衰竭再住院。随访期间约90%患者心功能恢复至NYHA II级及以下，超声发现左房及瓣环直径出现明显重塑改变。这提示Mitraclip 是治疗AFMR安全有效的选择，可促进左房及二尖瓣瓣环良性重塑，改善心功能及症状。

1.3 TEER应用于晚期危重病人获得积极效果

2022 EuroPCR会议上发布的Mitra-Bridge研究是对Mitaclip作为心脏移植过渡治疗的结局分析，评估了Mitraclip作为伴有重度MR的终末期心衰患者等待心脏移植期间过渡治疗的2年有效性和安全性。研究入组153名患者，中位随访时间为19 个月，Mitraclip 术后9%患者死亡，19.5%完成择期心脏移植，12.5%患者仍在等待移植患者名单中，21%患者由于临床情况显著改善而不再需要心脏移植。该研究作为最大的TEER桥接心脏移植方案的多中心注册研究，提示了TEER作为心脏移植前的桥接治疗可以改善患者症状及血流动力学稳定性，延缓心衰进展，帮助等待移植的患者度过决定期和等待期。另一项来自STS/ACC TVT 注册研究评估了TEER治疗中重度二尖瓣反流合并心源性休克患者，手术成功率对临床结局的影响。研究共纳入3797例患者，手术成功率85.6%，手术成功组院内和30 天死亡率均显著低于手术失败组（8.8% vs. 21.5%, 12.6% vs. 30.1%，P<0.001），手术成功组1年全因死亡率显著低于手术失败组（34.6% vs. 55.5%, P<0.001），死亡和心衰住院的复合终点发生率亦显著低于手术失败组（29.6% vs. 45.2%, P<0.001）。结果提示中重度二尖瓣反流合并心源性休克接受TEER是可行的，并且能够降低1 年全因死亡率和心衰住院率。

1.4 TEER专用风险评分系统效能优于传统风险评分

随着TEER应用的快速推进，TEER手术风险评估获得越来越多的关注。MitraScore评分是一项专门用于TEER手术风险分层的评分系统，基于MIVNUT多中心国际注册研究中1119例TEER手术的数据而建立。MitraScore评分包含患者死亡的8个独立预测因素，每个因素分配1分，每增加1分，患者全因死亡的相对风险增加55%（HR，1.55；95% CI：1.44-1.67；P<0.001），从最低分到最高分，死亡率总体增加20倍。MitraScore评分（c-statistic为0.70）死亡率预测的辨别与校准效果优于现行的EuroSCORE II评分（c-statistic 0.61）或STS评分（c-statistic 0.57）。其详细研究结果发表于2022年JACC杂志上，该评分系统简单易行，可以对接受TEER的患者进行风险分层，有助于为MR患者的临床决策提供依据。

1.5 TMVR器械研发有所突破

相较于TMVr，因二尖瓣环及其周围结构的复杂性，TMVR器械研发进程较慢，需要突破瓣环不规则、锚定和左室流出道梗阻等难点，但近年各种创新器械涌现，使得TMVR亦有所突破（图2）。目前国际上唯一上市的TMVR产品是Tendyne，2020年获得CE认证。此外，发展较快的是Intrepid，有经心尖和经股静脉（经间隔）两种入路。2022 TCT会议上发布了经股静脉Intrepid 早期可行性研究结果，此研究为前瞻性、多中心、非随机化的早期可行性研究。连续纳入30名患者并完成1月随访，其中前15 名患者具有1 年随访结果。无论是30天还是1年随访时，零死亡、零卒中事件，MR较基线显著改善，且效果持续至1年，所有患者的残余反流都在轻度及以下，无或者仅有微量瓣周反流，NYHA 分级和生活质量持续改善。令人欣喜的是15例完成一年随访患者一年死亡率为0%，优于以前经心尖TMVR的结果。

图2：国际主要TMVR产品及其临床进展

1.6 瓣中瓣植入治疗二尖瓣生物瓣衰败疗效优异

另一方面，经间隔TMVR在治疗外科人工二尖瓣衰败和严重二尖瓣环钙化（MAC）的高危患者中取得了优异的临床结局，2022年12月JACC发表了MITRAL研究的2年随访结果，这是首个评估采用球扩瓣膜经房间隔行二尖瓣瓣中瓣植入（MViV）疗效的前瞻性研究，共纳入91例MAC、外科瓣成形环失效（MViR）或二尖瓣生物瓣膜失败的患者，依次标记为ViMAC组、MViR组和MViV组。2年全因死亡率分别为39.3%、50%和6.7%，NYHAⅠ或Ⅱ级患者比例分别为66.7%、65%和85%，二尖瓣平均跨瓣压差分别为5.6±2.0mmHg、6.5±2.7mmHg和6.9±2.4mmHg，2年时所有患者没有二尖瓣关闭不全或症状较轻，且与基线相比，所有患者的KCCQ评分均有所改善。从该研究可以看出，MViV患者效果最佳，显著优于ViMAC和MViR者。

2.1 国内TMVr商业应用及器械研发均快速发展

Mitraclip是目前国内唯一获批上市的TMVr商业化产品，自2021年6月获批至2022年底，国内共有100余家中心开展了600余台手术。

此外，国内其他的应用产品均为临床试验产品，最多的仍是TEER相关产品，由葛均波院士、周达新教授、潘文志教授团队与捍宇医疗自主研发的ValveClamp是治疗DMR证据最多、随访时间最长的器械，目前已完成NMPA确证性临床试验，即将进入商业化阶段。其1年研究结果（Clamp-2研究）由共同研究者美国NYU医心中心Hasan Jilaihawi教授代表研究者团队在2022 TCT会议上发布，进一步证实了该器械的安全性和有效性。该研究为前瞻性、多中心、单臂试验，共纳入102例外科手术高危的DMR患者，主要终点事件为全因死亡、再手术和MR≥3+，即刻手术成功率达97%，导管操作时间平均19min，最短的仅5min，88%的患者仅使用1个夹子便达到满意的夹合效果，术后1年患者总体有效率为87.3%（后期入组52例患者达到96.1%），97.8%的患者维持了MR≤2+，且左室射血分数和NYHA心功能分级均得到显著改善。其他国产二尖瓣夹子及其研发进展见图3，包括德晋医疗Dragonfly、应脉医疗NovaClasp、申淇医疗麒麟系统、捍宇医疗ValveClasp系统等。

图3：国内主要TMVr产品及其研发进展

2.2 自主研发联合技术引进：国内多种TMVR器械进入临床试验阶段

TMVR在国内的发展也逐渐步入加速期，一方面引进国外原研产品，一方面自主研发创新产品，在2022年度，多款不同设计原理的TMVR产品都已进入了临床试验阶段，目前TMVR国产产品多为经心尖入路，但经股静脉入路是其发展的趋势（图4）。

图4：国内主要TMVR产品及其研发进展

2.3 TEER中国专家共识发布

本年度，国内关于TEER发布了两部专家共识。其一是中国医师协会超声分会超声心动图专业委员会、中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病学组《二尖瓣反流经导管缘对缘修复超声心动图操作规范中国专家共识》，在中国结构周2022的发布会专场发布。这是国际上首次对M-TEER 超声引导详细阐述的专家共识，为TEER术前评估和筛选及手术策略制定、术中导航和监测、术后随访提供更全面的指导。其二是中华医学会心血管病学分会牵头制定的《经导管二尖瓣缘对缘修复术的中国专家共识》。为促进我国TEER的规范开展，中华医学会心血管病学分会结构性心脏病学组组织相关专家撰写了该共识。该共识全面介绍TEER手术相关内容。

MR的高患病率，低外科手术治疗率使得经导管二尖瓣介入治疗成为继主动脉瓣之后的又一热点赛道。TEER是目前该领域的主流技术，在全球手术量激增，并且产品迭代迅速，临床和解剖适应征不断拓展，相信在未来一段时间内将继续领跑；明年开始很可能有国产化TEER器械实现商业化，促进我国TEER快速发展。TMVR虽然研发难度较大，但新器械逐渐突破难点，更微创的经股静脉器械也层出不穷，并取得小样本的试验成功，有望短期内就能得到更多的临床印证，进入大规模确证性临床研究阶段。我国虽然在该领域起步晚，但无论在临床应用还是产品研发方面，都在快速发展。总的说来，二尖瓣反流的经导管介入治疗发展已进入快车道，将为二尖瓣反流患者提供更微创、更安全有效的治疗方案。