解读作者：魏培坚、李文超
点评专家：潘湘斌、段福建
国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院
9月16日-19日，2022年美国经导管心血管治疗学术会议（TCT 2022）于波士顿召开，其中备受关注的最新临床科学研究（LBCS）专场将公布32项试验结果。而北京时间2022年9月19日凌晨03:15，Renuka Jain教授在Session IV压轴登场，首次公布了经心尖二尖瓣置换瓣膜Intrepid可行性研究中期超声心动图结果。
研究背景
Intrepid是一款目前富有代表性的经导管二尖瓣置换瓣膜，其采用双层支架设计，外层为带倒刺的柔软固定支架，内层为缝合有三叶牛心包瓣膜的功能支架。2018年，经心尖Intrepid TMVR PILOT Study的早期结果公布1，纳入的50名患者平均年龄73±9岁，58%男性，STS评分6.4±5.5%，左室射血分数43±12%。器械成功率96%，术后30天内死亡率14%，无卒中或再次手术。平均随访173天，最新的超声心动图结果证实所有存活患者无或轻度MR，且79%的患者心功能改善至I级或II级。2022年9月19日，Renuka Jain教授在TCT会议上公布了经心尖Intrepid可行性研究的中期超声心动图结果2。
研究设计
Intrepid的临床应用始于2014年，并于2015年4月开始了一项前瞻性、多中心、非随机化的可行性临床研究（Intrepid TMVR PILOT Study, NCT02322840），以评估经心尖Intrepid治疗极高危二尖瓣反流（MR）患者的安全性和有效性。TMVR PILOT Study共计划于2022年12月前纳入110名患者。主要终点事件是30天内与输送器械或介入瓣膜相关的不良事件，次要终点包括手术成功率和5年二尖瓣反流减少的患者人数。
1）纳入标准
重度二尖瓣返流（3-4+）
有症状的MR（NYHA II-IV级）
主治医生认为经心尖入路可行
自体二尖瓣瓣膜的几何形状和大小与 Intrepid兼容
2）排除标准
左心室射血分数 (LVEF) < 20
有心内占位、血栓或赘生物的证据
瓣膜手术史或需要其他瓣膜手术
4周内卒中
6个月内心肌梗死
需要冠状动脉血运重建
心内膜炎病史或活动性心内膜炎
肾功能不全（肌酐 > 2.5 mg/dL）
研究结果
目前共有95名患者符合纳入标准，接受了Intrepid经心尖经导管二尖瓣置换术。术后30天随访中共有18例患者死亡，明确与Intrepid瓣膜相关的死亡0例，可能与Intrepid瓣膜相关的死亡2例（缺血性卒中）。具体死因如下：手术并发症6例，呼吸衰竭/肺炎3例，心源性休克2例，慢性心力衰竭急性发作2例，脑血管意外2例，室颤1例，心脏骤停1例，出血或急性肾损伤AKI N = 1。术后1年随访率100%，死亡12例：明确与Intrepid瓣膜相关的死亡1例，为感染性心内膜炎；可能与Intrepid瓣膜相关的死亡1例，为颅内出血。同时还有2例患者再次接受二尖瓣手术。术后2年随访率96.8%，8例患者死亡，其中可能与Intrepid瓣膜相关的死亡1例（缺血性卒中）。术后3年随访期间也有8例患者死亡，其中与Intrepid瓣膜相关的死亡0例。（图1）
即95例患者中的30天死亡率为18.95%。而三年随访期间共有4例患者失访（随访率94.5%），术后1年生存率为64.21%，术后2年生存率54.74%，术后3年生存率45.26%。
图1 研究队列
超声心动图结果
纳入经心尖Intrepid TMVR PILOT Study的95名患者中，共42例有3±0.5年的术前术后配对的超声心动图数据。所有超声心动图数据均在独立的核心实验室（加州大学旧金山分校，加利福尼亚州）进行分析，采用标准方法对二尖瓣反流和瓣周反流进行分级。
42名患者平均74.5(66，81)岁，男性59.5%，纽约心功能分级III或IV级占88.1%，STS评分4.8%(3.2%，6.1%)，EUROSCORE II 5.1%(3.3%，9.1%)。其中糖尿病15例（35.7%）,血清肌酐 > 2 mg/dL 1例（2.4%），中重度COPD 6例（14.3%），感染性心内膜炎病史2例（4.8%），既往接受正中开胸手术20例（47.6%），冠状动脉旁路移植手术史15例（35.7%），PCI手术史17例（40.5%），卒中史5例（11.9%）。而MR的病因包括原发性(26.2%)、继发性(66.7%)和混合性（7.1%）。超声心动图图像显示中重度二尖瓣返流患者38例（92.7%），中度或重度三尖瓣返流占24例（57.1%），二尖瓣有效反流口面积（EROA）0.425(0.29, 0.51)cm2，左室射血分数43(34, 55)%。（表1）
表1 全组42例患者的基线资料
全组术前18例(43.9%)患者重度MR，20例中重度MR，2例中度MR，1例无或轻度MR。术后30天全组无瓣内反流或瓣周漏，术后3年的超声结果提示有1例患者（2.4%）出现瓣周漏（图2）。
图2 全组患者术后30天和3年随访期间MR的变化
在左室容积方面，左心室舒张末容积由术前188(140, 245)ml显著减少至术后1月的170.5(131, 210)ml，3年随访时进一步减少至147.5(117,202)ml。尽管差异无统计学意义(P=0.231)，左心室收缩期末容积也可见同样的减少趋势[术前：107(72, 151)；术后30天：97(69,155 )；随访3年：84(62, 140)]。
图3 全组患者术后30天和3年随访期间左室容积的变化
总结与解读
经导管二尖瓣缘对缘修复彻底改变了二尖瓣返流的治疗3。然而，经导管二尖瓣缘对缘修复依然存在局限性如只能针对特定病变，适应证相对局限，部分患者效果有限等。而理论上，针对任何病变，二尖瓣置换都能彻底消除反流带来良好的效果，因此人们对经导管二尖瓣置换术兴趣日益增加。但目前还没有成熟的上市产品，约有30种以上的经导管二尖瓣置换器械正在研发，这些器械大多数还处于早期安全性和可行性试验中。而经导管二尖瓣置换器械最早的研发产品为经心尖入径，其主要优点在于路径短，允许使用大口径鞘管。而Intrepid作为其中具有代表性的器械，经心尖Intrepid的早期可行性研究的结果已于2018年公布，94%器械植入成功率，且所有存活患者随访均为无或轻度MR，结果令人满意。
Intrepid TMVR PILOT Study 也成为目前使用经心尖经导管二尖瓣置换器械治疗高危MR患者随访时间最长的临床试验，根据TCT 2022 Renuka Jain教授公布的中期结果显示：1）3年随访期间，Intrepid瓣膜功能正常，平均压差较低；2）3年随访期间，仅1例患者出现中度以上瓣周漏；3）和术前相比，左心室舒张末期容积明显减少。
尽管经心尖Intrepid瓣膜植入30天内的死亡率高达18.95%（N=15），但与瓣膜明确相关的死亡0例，疑似与瓣膜相关的死亡2例。而从中期随访超声心动图结果来看，经心尖Intrepid治疗高危MR患者的效果还是稳定的。
纵观而论，由于经心尖入路相关的并发症发生率较高，目前瓣膜厂商也已开始关注并研发经股经房间隔的经导管二尖瓣置换器械。二代经股Intrepid 的早期可行性研究的结果也已于TCT 2021发布并正式于JACC发表4，临床效果也十分令人满意，术后30天死亡率0。因而，经心尖Intrepid的器械依然存在明显的进步空间，仍然需要在分析相关并发症的原因后从设计和操作上去避免或改善。当然，我们也十分期待经股Intrepid的中期随访结果。
潘湘斌教授点评
此次发布的研究结果证明了经心尖路径二尖瓣置换的前景光明。首先随着手术技术和器械的完善，对于经外科途径TMVR的安全性得到了验证，在经股TMVR技术成熟之前，经心尖路径是唯一可以安全实现TMVR的手术方式，这一点已经毋庸置疑。事实上，经心尖路径的技术特点或者说先天优势，其操作的便利与可靠性是高成功率的坚实基础，相对而言，其手术创伤带来的风险已居于次要地位。中国实践也证明，在成熟的团队开展此类技术同样具有良好的安全性。其次早期实践对于长期结果的存疑也在这个研究中得到一定程度的回答，更坚定了临床医生应用此类技术的信心。
段福建教授点评
刚刚发布的经心尖二尖瓣置换瓣膜Intrepid可行性研究中期超声心动图结果信息量巨大。该临床试验在患者的纳入、排除、随访终点事件方面都具有科学性和严谨性，确保研究结果真实、有效。该临床试验共纳入了95例患者，3年中期随访结果显示，（1）经心尖Intrepid瓣膜植入成功率高达96%，这说明技术的可行性良好；（2）术后30天随访中共有18例患者死亡，明确与Intrepid瓣膜相关的死亡0例，可能与Intrepid瓣膜相关的死亡仅2例。术后30天较高的死亡率可能是由于入选患者年龄较大(平均年龄73±9岁)，STS评分较高(6.4±5.5%)；（3）术后3年超声心动图随访结果表明，患者左心室舒张末容积、收缩末容积及射血分数均较术前明显改善，且症状较术前明显改善。该临床试验的中期研究结果让我们在微创二尖瓣置换创新领域看到了新的希望、更加期待经心尖二尖瓣置换瓣膜Intrepid在真实世界应用的潜力。与此同时，我们也清醒地认识到在未来研究及应用中即将面临更多的困难与挑战。
点评专家
潘湘斌
中国医学科学院阜外医院
院长助理，结构性心脏病中心主任，云南省阜外心血管病医院执行院长，华中阜外医院总院长助理。复合型心血管病专家，发明15项世界首创技术，获得25项国内外专利，多项产品在国内外上市，以中国技术、中国产品构建了具有完全自主知识产权的中国方案。其发明成果得到国际同行的广泛认可，受聘担任美国胸外科医生协会（STS）、心血管介入协会（SCAI）及美国心脏病学院（ACC）外籍资深专家，多次受邀赴法国、英国、俄罗斯、加拿大、土耳其、肯尼亚等二十多个国家和地区现场演示手术，多次出色完成国家医疗外交任务，其主编的教材被欧美专家翻译成英文，培养了来自美国、德国、日本、土耳其等三十余个国家的学员，成规模、成体系地向世界输出中国方案。
段福建
中国医学科学院阜外医院
中国医学科学院阜外医院麻醉科副主任，中国医学科学院超声医学博士。国心胸血管麻醉学会、心血管超声分会全国委员。分管中国医学科学院阜外医院心脏外科术中经食管超声和围术期超声工作。超声临床经验丰富，擅长术中经食管超声（TEE）、围术期重症超声、结构性心脏病超声、肥厚型心肌病等各类心血管疾病的超声诊断。参与编写及编译《肥厚型心肌病-基础与临床》、《超声医师培训丛书 心血管超声分册》、《成人心脏外科学 》等多部著作。
解读作者
魏培坚
中国医学科学院北京协和医学院
中国医学科学院北京协和医学院在读医学博士，导师为阜外医院潘湘斌教授，研究方向为结构性心脏病的介入治疗，目前已发表SCI论文10余篇，中文核心期刊论文10余篇。
李文超
郑州大学在读医学硕士，导师为阜外医院潘湘斌教授，研究方向为结构性心脏病的介入治疗，目前已发表多篇核心期刊论文。
参考文献：
1. Bapat V, Rajagopal V, Meduri C, et al. Early Experience With New Transcatheter Mitral Valve Replacement. J Am Coll Cardiol. 2018;71(1):12-21. doi:10.1016/j.jacc.2017.10.061
2. Renuka J, Vivek R, James K, et al. Presented at the Transcatheter Cardiovascular Therapeutics, September 2022.
3. Alkhouli M, Sulaiman S, Osman M,et al. Trends in outcomes, cost, and readmissions of transcatheter edge to edge repair in the United States (2014-2018). Catheter Cardiovasc Interv. 2022;99(3):949-955. doi:10.1002/ccd.29957
4. Zahr F, Song HK, Chadderdon SM, et al. 30-Day Outcomes Following Transfemoral Transseptal Transcatheter Mitral Valve Replacement: Intrepid TMVR Early Feasibility Study Results. JACC Cardiovasc Interv. 2022;15(1):80-89. doi:10.1016/j.jcin.2021.10.018
