解读作者：李敏
点评：马为
北京大学第一医院
研究背景
高血压是心血管事件最常见的可控危险因素之一。安全且持久的血压控制是促进长期心血管健康的重要手段，尤其是在患有合并症的患者中。难治性高血压患者代表了心血管疾病最高风险的人群，因此在药物治疗的背景下，基于导管的肾脏去神经消融治疗（RDN）一直被人们寄予厚望。
SYMPLICITY HTN-3是一个迄今为止最大规模的假手术对照研究，证实了RDN治疗的安全性。遗憾的是6个月随访时，没有发现诊室或24h动态血压RDN较假手术组显示出有统计学差异的降低。这无疑对RDN治疗信心满满的研究者以沉重一击。然而研究人群、药物干扰、消融方式、消融技术等混杂因素可能部分解释了出现这一结论的原因，基于这一研究的缺陷，后续的研究设计进行了优化，结果显示，RDN可有效降低短期血压，从而重新激发对RDN在当代高血压管理中潜在作用的兴趣。
SPYRAL HTN-ON MED研究的长期随访显示，与假对照组相比，RDN可在3年内持续降低血压。这项研究纳入了较低心血管疾病风险的年轻人群，与SYMPLICITY HTN-3中的患者相比，其合并症较少，且受小样本研究人群的限制。因此，对HTN-3研究人群的数据分析可能有助于全面了解RDN应答的持久性和长期安全性，本篇研究旨在描述HTN-3研究中RDN随访36个月时的有效性和安全性。
研究方法
SYMPLICITY HTN-3 是一项单盲、多中心、假手术对照的随机临床试验，该试验共招募 535 名顽固性高血压患者，按照 2:1 进行分组，分别进行RDN或假手术治疗，主要评估RDN的疗效和安全性。该试验在美国的 88 个中心进行。纳入服用≥3种最大耐受剂量的降压药物（包括利尿剂），诊室收缩压≥160 mmHg，24 小时动态收缩压≥135 mm Hg的难治性高血压患者。纳入患者被随机分配到RDN组或假手术对照组。最初的主要终点是基线到随访6个月时 RDN组与假手术对照组诊室收缩压的变化。患者在 6 个月的主要终点评估后揭盲，此时符合纳入标准（诊室血压≥160 mm Hg，24 h 动态收缩压 ≥135 mm Hg，仍服用≥3种最大剂量的降压药物）可以交叉分配至RDN组接受治疗（交叉组）。
本研究的主要结局比较了RDN组和假手术对照组36个月期间的血压变化。
主要安全性终点为复合终点，包括全因死亡率、终末期肾病、严重栓塞事件、需要干预的肾动脉穿孔或夹层、血管并发症、高血压危象或6个月内新发肾动脉狭窄≥70%。
研究结果
最终共纳入 535 名患者（210 名 [39%] 女性和 325 名 [61%] 男性；平均年龄 57·9 岁 [SD 10·7] )，其中，RDN组有364 名（68%）患者，对照组171 名（32%）患者。6个月后，假手术对照组有101名（59%）患者继续符合入组标准，选择接受肾动脉去神经术（交叉组）； 70 名（41%）患者未交叉。（图1）
图1 研究的随机化、治疗和随访流程
RDN组 219 例、交叉组 63 例和非交叉组 33 例患者进行了 36 个月的随访。在36个月时，RDN组诊室收缩压变化为 –26·4 mm Hg (SD 25·9) ，对照组134名患者血压变化为 –5·7 mm Hg (24·4 )（组间差异 –22·1 mm Hg [95% CI –27·2 至 –17·0]；p≤0·0001；图 2A）。RDN组 152 名（42%）患者在随访36 个月时 24 小时动态血压收缩压变化为 –15·6 mmHg（SD 20·8），对照组119名患者血压变化为 –0·3 mm Hg（15· 1)（组间差异 –16·5 mm Hg [95% CI –20·5 至 –12·5]；p≤0·0001；图 2B）。
图2 随访期间诊室和24h血压变化
基线与12、36个月随访时RDN组和假手术对照组之间 24 小时动态血压收缩压每小时的变化趋势结果显示，RDN组24小时内夜间和白天的血压降幅均较大（图 3）。
图3 RDN组合对照组24h血压每小时的变化趋势图
基线、6 个月和 36 个月的诊室收缩压分布表明，交叉组患者仅在RDN手术后血压降低，血压下降持续36个月，非交叉组患者在暴露后血压升高。（图 4）。
图4 RDN和交叉组患者收缩压分布图
各治疗组的不良事件发生率相似，没有出现RDN晚期并发症的证据。RDN组、交叉组和非交叉组随访48个月的复合安全终点发生率（包括全因死亡、新发终末期肾病、导致终末器官损伤的重大栓塞事件、血管并发症、肾动脉再介入和高血压急症），分别为15 % vs 14% vs 14%。
研究解读
2014年SYMPLICITY HTN-3研究6个月的结果给RDN这一当时大家信心满满的高血压介入疗法带来重创。RDN这一看来既有理论基础，又在前期临床研究中取得不俗表现的疗法难道真的无用吗？吹尽狂沙始到金，今年TCT颁布 的SYMPLICITY HTN-3 试验随访36个月的再次验证了RDN的疗效，与假手术对照组相比，RDN组患者诊室和24小时动态血压收缩压降幅明显更大。而且同既往研究类似，RDN依然显示出降压疗效的“全天候效应”，可以达到24小时血压的下降。同时RDN的长期安全性再次获得验证。这些发现支持在存在最大药物治疗的情况下，RDN 可以实现安全且持久的血压降低。
该研究显示，RDN在整个24小时内的血压持续降低，这反映了RDN与口服药物相比能够提供平稳的全天血压控制。此外，非交叉组患者在基线和6个月随访时的平均血压降低。然而6个月后，血压开始升高，并始终高于6个月的值，表明存在安慰剂效应。而这在相关国内的研究中确实也观察到。相比之下，从随机分配到6个月随访期间，交叉组患者的血压始终较高，在接受RDN治疗后，血压持续下降长达 36 个月，这也突出了在这一难治性高血压患者群体中RDN的确切疗效。
SYMPLICITY HTN-3入选的是难治性高血压患者，在研究设计时没有采用当下在进行RDN研究中普遍采用的药物检测的方法来评估治疗的依从性。同时如果采用当下认可的“药物负荷”的概念，尽管在RDN与对照组中，药物种类分别为4.6和4.7种，但是RDN组具有更低的药物负荷（分别为8.4和9.7），也就是在更低的药物负荷基础上获得更好的血压降低，进一步夯实了RDN的有效性。
时至今日，我们在RDN领域里已经积累了相当的临床证据，证明了RDN的安全性和有效性。作为最大和随访时间最长的RDN随机对照研究，SYMPLICITY HTN-3试验的3年随访结果进一步证实了RDN的长期有效性。当然在RDN领域我们还需要很多研究，继续随访长期有效性，不断改进消融技术。SYMPLICITY HTN-3研究是曾经是RDN的“滑铁卢”，然而沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春，浴火重生的SYMPLICITY HTN-3 3年的随访结果却证实了RDN的长期有效性。
点评专家
马为
北京大学第一医院
心内科副主任，超声心动图室主任，主任医师。主要从事结构性心脏病介入治疗、肺动脉高压、高血压、超声心动图的临床研究。中华医学会心血管病分会结构性心脏病学组委员，Fellow of ESC，中华医学会医疗鉴定专家成员，亚洲心脏瓣膜学会中国分会介入治疗技术委员会常委，《中华高血压杂志》编委，《中华心血管病杂志（网络版）》通讯编委。参与编写《难治性高血压专家共识》、《中国经皮球囊二尖瓣成形术指南2016 》、《中国动脉导管未闭介入治疗指南2017》等。
解读作者
李敏
北京大学第一医院
心血管内科博士研究生在读，2018年进入北京大学第一医院心内科学习，师从马为和张岩教授。在国内外期刊发表论文5篇，目前主要从事高血压，心功能不全，结构性心脏病等疾病相关的课题学习工作。
