作者：苏欣
点评：王焱
厦门大学附属心血管病医院
低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）已经明确是动脉硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的重要致病因素之一。
PCSK9抑制剂（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor，PCSKi）为针对PCSK9蛋白设计的单克隆抗体，用于抑制PCSK9的活性，减少LDL受体（LDL receptor，LDLR）的降解，从而降低血浆LDL胆固醇（LDL cholesterol，LDL-C）水平。
2019 ESC/EAS指南推荐：极高危ASCVD患者血浆LDL-C水平应较基线降低≥50%且＜1.4 mmol/L，若患者在2年内经历第2次主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），推荐考虑LDL-C＜1.0 mmol/L；当患者在最大耐受剂量他汀联合胆固醇抑制剂（如依折麦布、海博麦布等）治疗下，LDL-C水平仍不能达标时，推荐加用PCSK9i。
2022年8月29日，ESC 2022-Hot Line专场上公布的FOURIER开放标签扩展（OLE）研究的最新结果显示，依洛尤单抗长期降低血浆LDL-C是安全的，且耐受性良好；与短期治疗相比，可进一步减少心血管事件[1]。
厦门大学附属心血管病医院王焱院长介绍了该研究概况并进行点评，肯定了早期启动、长期坚持依洛尤单抗治疗的必要性和获益。
研究背景
PCSKi已被明确证实可有效降低LDL-C水平和MACE风险。全人源单克隆抗体依洛尤单抗给药间隔末期可使LDL-C降低约60%，给药间隔内使LDL-C平均降低65%~68%[2]。FOURIER研究中，依洛尤单抗治疗2.2年使确诊ASCVD患者主要终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定性心绞痛住院或冠脉血运重建）相对风险降低15%，关键次要终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中）相对风险降低20%，且更长时间的治疗显然带来更大获益，随访期间依洛尤单抗治疗的安全性和耐受性良好[3,4]。然而，目前尚缺乏PCSK9抑制剂的大规模长期数据。FOURIER-OLE研究旨在获取完成FOURIER主研究后继续使用依洛尤单抗的长期安全性、耐受性、血脂水平和MACE风险的长期数据。
研究方法
FOURIER亲本试验纳入27,564名ASCVD和LDL-C≥70 mg/dl的他汀类使用患者，随机分配到依洛尤单抗组和安慰剂组。在参与地点完成FOURIER研究的患者有资格在美国和欧洲的两项开放标签扩展研究（FOURIER-OLE）中接受依洛尤单抗治疗；主要分析汇集各项研究。主要终点是不良事件的发生率。前瞻性收集脂质谱和MACE时间发生率。
研究结果
6,635名患者被纳入FOURIER-OLE研究（3,355名随机接受依洛尤单抗治疗，3,280名接受安慰剂治疗）。FOURIER-OLE研究的中位随访时间为5.0年；亲本FOURIER-OLE研究中依洛尤单抗的最大暴露时间为8.4年。在FOURIER-OLE研究进行12周时，研究人群总体中位LDL-C为30 mg/dl，且无论原始治疗分配如何，情况相似；约87.3%的患者LDL-C＜70 mg/dl，约80.3% 的患者LDL-C＜55 mg/dl，约63.2%的患者LDL-C＜40 mg/dl，约26.6%的患者LDL-C＜20 mg/dl，且根据原始治疗分配分层分析的结果一致；依洛尤单抗带来的相对基线的LDL-C平均百分比降低约58.4%。主研究分入依洛尤单抗组的患者，在中位7.1年的长期随访期间，LDL-C持续一致降低（图1）。依洛尤单抗对其他相关致动脉粥样硬化指标有相似的持续影响，包括在第 12 周时与基线相比，非高密度脂蛋白胆固醇水平（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）降低约50.2%，载脂蛋白B水平（apolipoprotein B，ApoB）降低约44.4%（P均＜0.001）。
图1. FOURIER主研究和FOURIER-OLE研究期间各组中位LDL-C水平
在FOURIER-OLE随访期间，最初在亲本试验中随机接受依洛尤单抗与安慰剂治疗的患者心血管死亡，心肌梗死（Myocardial infarction，MI），卒中，不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）住院或冠状动脉血运重建的风险降低约15%（HR 0.85，95% CI 0.75-0.96；P=0.008，图2），心血管死亡，MI或卒中风险降低约20%（HR 0.80，95% CI 0.68-0.93；P=0.003，图3），心血管死亡风险降低约23%（HR 0.77，95%CI 0.60-0.99；P=0.04，图4）。
图2. 扩展期间FOURIER研究主要终点Kaplan-Meier曲线
图3. 扩展期间FOURIER研究关键次要终点Kaplan-Meier曲线
图4. 扩展期间心血管死亡Kaplan-Meier曲线
最后，通过Landmark分析证实，更早开始依洛尤单抗治疗在FOURIER-OLE初始3年中的临床获益较全部患者转入开放标签依洛尤单抗治疗3年后更为明显（图5）。
图5. FOURIER主研究人群和FOURIER-OLE研究人群按年份在主研究和扩展项目中的心血管主要终点和关键次要终点的首次发生
研究结论
依洛尤单抗长期降低LDL-C与8年以上不良事件持续低发生率相关，不超过亲本研究期间在原始安慰剂组中观察到的不良事件发生率，并且与延迟开始治疗相比，心血管事件进一步减少。
王焱教授点评
低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）已经明确是ASCVD的重要致病因素之一。LDL在动脉壁内修饰、蓄积，导致动脉粥样硬化斑块的形成和进展，斑块侵蚀、破裂进一步引起心血管事件的发生。因此，降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL cholesterol，LDL-C）是防控ASCVD风险的首要干预靶点，通过调脂治疗降低LDL-C并维持在较低水平，能够稳定和逆转斑块，从而降低ASCVD患者的心血管风险。
FOURIER-OLE研究包括迄今为止暴露于PCSK9i治疗时间最长的患者。与延迟开始治疗相比，依洛尤单抗长期降低LDL-C可维持8年以上时间，且安全耐受性良好，并导致心血管事件的进一步减少。另外，FOURIER-OLE研究为我们带来了迄今为止随访时间最长的PCSK9抑制剂研究数据，为临床实践带来重要信息。
首先，FOURIER-OLE研究再次证实了：使用依洛尤单抗长期降低LDL-C是安全的。结合FOURIER加FOURIER-OLE研究，依洛尤单抗的最大暴露时间为8.4年。在FOURIER-OLE研究12周时，中位LDL-C为30 mg/dl，63.2%的参与者使用依洛尤单抗后达到LDL-C<40 mg/dl。
在亲本试验期间，长期使用依洛尤单抗的严重不良事件、肌肉相关事件、新发糖尿病、出血性卒中和神经认知事件的发生率没有超过安慰剂治疗的患者，也没有随着时间的推移而增加。因此，我们可以得出结论：与延迟开始治疗相比，应用依洛尤单抗进行长期治疗可以更大程度地减少心血管事件，包括心血管死亡。最后，长期随访观察到依洛尤单抗强化降低LDL-C水平所产生的遗留效应。
总之，FOURIER-OLE研究明确证实了中位随访超过7年的长期依洛尤单抗治疗既安全又耐受性良好，心血管获益确切；更早开始依洛尤单抗治疗强化降低LDL-C与未来几年心血管获益的持续增加有关，因此我们主张尽早启动依洛尤单抗治疗，持续降低LDL-C，以最大限度提高患者临床获益。
参考文献：
1. Michelle L. O’Donoghue, et al. Long-Term Evolocumab in Patients with Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Circulation. 29 Aug 2022. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061620
2. Schludi B GR, et al. Time-averaged low-density lipoprotein cholesterol lowering with evolocumab: Pooled analysis of phase 2 trials. J Clin Lipidol. 2022: https://doi.org/10.1016/j.jacl.2022.1005.1069.
3. Sabatine MS, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017; 376:1713-1722.
4. Oyama K, et al. Effect of Evolocumab on Complex Coronary Disease Requiring Revascularization. J Am Coll Cardiol. 2021; 77:259-267.
点评专家
王焱
厦门大学附属心血管病医院
院长，香港大学医学博士、教授、主任医师、博士生导师，美国心脏病学院会员(FACC)，欧洲心脏病学会会员(FESC)，国际心血管介入学会会员(FSCAI)，中华医学会心血管分会委员，中国胸痛中心认证委员会副主任委员，中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组副组长，海峡两岸医药卫生交流协会心血管病分会主任委员，国家卫生健康突出贡献中青年专家，具有丰富的临床工作经验，从事心血管系统疾病的诊治，在冠状动脉、外周血管疾病及心脏瓣膜疾病诊治方面有很高造诣。
门诊时间： 周四下午
解读作者
苏欣
厦门大学附属心血管病医院
医学博士，毕业于中南大学湘雅二医院，现就职于厦门大学附属心血管病医院；2021年度厦门市高层次卫生人才；擅长心衰、高血压、心肌病诊治和冠心病、心脏瓣膜病的微创介入诊治；美国心脏协会(ACC）FIT；Clinica Chimica Acta、Frontiers in Medicine杂志审稿人；主持多项省、市级课题，参与多项国家级课题；发表SCI论文近40篇，第一作者单篇最高因子12.76分。
