北京大学第一医院
邱林 马为
作为近十年来抗凝治疗领域的热点，FXIa抑制剂正在进行的多项临床试验的结果备受关注。在经典的凝血级联反应瀑布模型中，内源性途径由FXII启动，依次通过FXI、FIX、FX和凝血酶原的连续活化促进凝血酶生成；凝血酶生成后，又通过反馈机制进一步激活FXI以加速凝血过程，因此FXI被视作促凝的关键因子。与其它凝血因子不同，FXI缺乏很少导致自发性出血，同时可能降低缺血性卒中和深静脉血栓的风险，因此其在血栓形成中的作用似乎大于在止血中的作用，药物研发人员期待利用这一特性获得更加安全的抗凝药物，并能得到更多的心脑血管获益。北京时间8月28日，2022年ESC大会先后公布了asundexian和milvexian两种FXIa小分子抑制剂的最新研究成果，关注的重点不约而同地集中于抗凝药物在缺血性卒中二级预防方面的作用及安全性。
PACIFIC-Stroke 是一项前瞻性、随机双盲、安慰剂对照的II期临床试验，旨在探究asundexian应用于非心源性缺血性卒中患者二级预防的有效性及安全性，并评估最佳剂量。研究在23个国家共纳入1808例非心源性脑卒中患者，平均年龄67岁。患者起病48小时内进行随机分组服用不同剂量的asundexian（10 mg/d、20 mg/d和 50 mg/d）或安慰剂，同时联合应用常规抗血小板药物。患者在入组时和6个月后行颅脑MRI检查，并进行临床事件的随访，中位随访时间10.6个月。主要有效性终点为再发症状性缺血性卒中或6个月时MRI检测到的隐匿性脑梗死；安全性终点考察大出血事件或具有临床意义的非大出血事件。
结果显示，在6个月时，与安慰剂相比，asundexian各剂量组均不能降低再发症状性缺血性卒中或隐匿性脑梗死复合终点事件的发生率，同时各剂量组的主要安全性终点事件也无显著增加。但在全部随访结束后的事后分析中发现，asundexian 50 mg组再发症状性缺血性卒中或TIA的发生率显著低于安慰剂组（5.4% vs 8.3%, HR 0.64, 90%CI 0.41-0.98）。
亚组分析表明，对于存在颅内外动脉粥样硬化的患者，asundexian 50 mg较安慰剂能有效降低卒中复发和TIA风险（3.1% vs. 8.1%, HR 0.39, 90%CI 0.18-0.85）。
针对另一种FXIa抑制剂milvexian进行的AXIOMATIC-SSP研究也得到了类似的结果。这是一项II期随机临床试验，主要评估milvexian在缺血性卒中和TIA患者中的剂量反应关系。入组标准包括非腔隙性脑梗死、可见的动脉粥样硬化、NIHSS评分≤7分、ABCD2评分≥6分、起病在48小时之内。主要终点同样是症状性缺血性卒中和隐匿性脑梗死（采用颅脑MRI评估）组成的复合事件。研究分为安慰剂组及milvexian 200mg Bid、100mg Bid、50mg Bid、25mg Bid、25mg Qd组；同时所有患者联合服用21天的双联抗血小板治疗，之后序贯阿司匹林单药抗血小板。
对于症状性缺血性卒中和隐性脑梗死的主要复合终点，研究未观察到剂量反应，与安慰剂组相比，milvexian各剂量组均无统计学差异，但25mg Bid、50mg Bid、100mg Bid三组相对风险（RR）降低约30%。安全性方面，尽管所有患者接受了足剂量背景抗血小板治疗，但实验组各亚组均未观察到致死性出血和症状性脑出血事件较对照组增加。
马为教授点评：
虽然对FXIa因子抑制剂的研发已经有30余年的历史，但目前还没有应用于临床的口服制剂。人们对该类药物的主要期待是在预防血栓事件的同时，进一步降低出血风险。已经公布的PACIFIC-AF（ACC 2022）、和AXIOMATIC-TKR（AHA 2021）研究均证实了asundexian及milvexian的安全性，表明其在NOAC的经典适应证上具备临床应用的可能，但其有效性还需要进一步研究结果的证实。
前期研究表明，FXIa因子抑制剂有降低冠状动脉及脑血管血栓事件风险的作用，PACIFIC-AMI（ESC 2022）对于asundexian预防心梗后冠脉事件的作用进行了探究。而对于缺血性卒中患者二级预防治疗，该类药物同样具有潜力。PACIFIC-Stroke和AXIOMATIC-SSP两项II期临床试验采用相近的设计方式，首先较为有力的证实了asundexian和milvexian的安全性，各剂量组均不增加出血事件的风险。而在有效性方面，虽然总体都是阴性的结果，但进行亚组分析时能够发现对未来研究的启发。
PACIFIC-Stroke研究中，50mg治疗组与对照组在复合事件上无统计学差异，但缺血性卒中和TIA发生率显著减少，存在动脉粥样硬化的患者也更能从50mg asundexian治疗中获益，由于该研究排除了心源性卒中患者，表明主要终点的阴性结果主要是受隐源性卒中或小血管病变所致，提示asundexian（50mg）对于大动脉、粥样硬化性疾病所致脑缺血（如TOAST分型中的1型脑卒中）可能有更针对性的效果。AXIOMATIC-SSP研究中，3个剂量组的milvexian显示出复合终点相对风险的降低，虽未达到统计学差异，但也为之后的研究分组和终点事件设定提供了参考。
口服抗凝治疗进入DOAC时代以来，人们一方面在尝试拓宽药物应用的适应证，以期得到更大的心脑血管获益；另一方面探究抗凝治疗个体化的方案，以减少出血事件的发生。传统上，抗凝药物的主战场是深静脉血栓以及房颤为代表的心源性卒中，FXIa因子抑制剂在这方面仍应进行相关研究，减少出血可能是最大的预期，但是临床试验或许需要下决心才能去做。而针对原因不明的栓塞性卒中（ESUS）患者，此前的DOAC都没有得出阳性结果，甚至出血事件有所增加，因此FXIa因子抑制剂或许能够有所突破。COMPASS研究同样探讨了DOAC对动脉粥样硬化相关血管疾病的防治效果，但却需要使用相对小的剂量才能达到临床效果与出血事件的平衡，而对于asundexian却是相对大剂量才显示效果，尽管我们看到对于FXIa抑制剂疗效与副作用似乎都与剂量关系不大。但目前做出各种结论还为时尚早，期待后续相关药物III期临床研究的结果能为其有效性增添力证。
专家简介
马为
北京大学第一医院
心内科副主任，超声心动图室主任，主任医师。主要从事结构性心脏病介入治疗、肺动脉高压、高血压、超声心动图的临床研究。中华医学会心血管病分会结构性心脏病学组委员，Fellow of ESC，中华医学会医疗鉴定专家成员，亚洲心脏瓣膜学会中国分会介入治疗技术委员会常委，《中华高血压杂志》编委，《中华心血管病杂志（网络版）》通讯编委，参与编写《难治性高血压专家共识》、《中国经皮球囊二尖瓣成形术指南2016 》、《中国动脉导管未闭介入治疗指南2017》等。
解读作者
邱林
北京大学第一医院
主治医师，毕业于北京大学医学部，获临床医学博士学位，就职于北京大学第一医院心血管内科。专业方向为结构性心脏病、高血压、冠心病和肺动脉高压。在国内外期刊发表论文10余篇，参与十四五科技部国家重点研发计划项目及国家自然科学基金项目，参与编译《结构性心脏病介入治疗》《同型半胱氨酸--新时代的胆固醇》等书籍。具有肾动脉消融手术经验，并参与多项相关临床研究经验。
