国家心血管病中心重磅解读
ESC 2022｜TAVI 20周年专场
特别鸣谢：国家心血管病中心专家团队
点评专家：潘湘斌、张戈军、谢涌泉、房芳、赵杰、胡晓鹏、刘巍（北京积水潭医院）
解读作者：刘则烨、孔朋旭、李泽夫、鞠文浩、庄东林、冯舒毅、闫一鸣、李易航、张靖男、夏智渊、魏培坚、李文超、李航、杨坤璂
经皮主动脉瓣植入术（transcatheter aortic valve inplantation，TAVI），又称经皮主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR），已经成为主动脉瓣重度狭窄的重要治疗方法。尽管TAVI技术在不断进步，但脑卒中仍然是影响患者生活质量乃至威胁生命的严重并发症。近年来，脑栓塞保护系统（Cerebral embolic protection system，CEP系统）逐渐被用以减少TAVI相关卒中发生率，以改善患者的生活质量和生存结局，具有广阔的应用前景。时值TAVI 20年之际，在2022年8月27日欧洲心脏病学年会（ESC 2022）TAVI 20专场，来自德国莱比锡大学的Axel Linke教授围绕“TAVI期间的脑保护”这一主题对Sentinel脑保护系统的系列研究进行了回顾和展望。
特邀点评：胡晓鹏
解读：李航 杨坤璂
国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院
TAVI相关脑卒中多发生在术后早期，据估计，约有68.4%的卒中发生在术后3天内，约有80%发生在术后第一周。
图1. TAVI相关脑卒中大多发生于术后早期
Sentinel脑保护系统是一种经皮输送的双过滤器栓塞保护装置，可以分别在无名动脉和左颈总动脉内放置过滤器捕获或移除栓子，从而保护4支脑动脉中的3支（除左椎动脉）。该装置包括两个聚氨酯过滤器（筛孔大小140μm），标准路径为经右侧桡动脉（输送系统直径6F），可以匹配大多数血管尺寸，适合约90%的解剖结构，可偏转复合曲状的导管设计有利于术中经左颈总动脉置管。Sentinel植入后在主动脉弓部占用空间较小，不会对后续操作产生影响。
图2. Sentinel脑保护系统
关于CEP捕获栓子和减少脑损伤负荷的有效性，Axel Linke教授首先对CLEAN TAVI研究和SENTINEL-LIR研究的研究结果进行了解读。
CLEAN TAVI研究（1）是一项单中心前瞻性双盲随机试验，于2013年4月至2014年6月在德国莱比锡大学心脏中心纳入100名患者，并随机分为过滤装置组（n=50）和对照组（n=50）。研究结果显示，在大脑完全受保护区域，Sentinel能降低DWI-MRI所示的术后新发脑损伤数量和体积。该研究提供了CEP系统减少TAVR术后脑损伤的影像学证据。
图3. CLEAN TAVI研究主要研究结果
SENTINEL-LIR研究（2）则对Sentinel系统捕获的栓子进行了包括病理组织学在内的系统研究。该项研究纳入50名TAVR的患者（中位STS评分：1.7%），所有患者术中均使用Sentinel系统。结果显示，在所有患者术中Sentinel都捕获到栓塞碎片，提示所有TAVR患者都可能存在（卒中）风险。栓塞碎片主要是血管壁组织、血栓，也有瓣膜组织、钙化、异物及心肌组织。研究发现，在超过75%患者中捕获到的栓塞碎片直径大于150μm，可能会引起脑卒中，而在约22%患者中捕获到的栓塞碎片则更大。此外，栓塞碎片的数量和大小在植入Evolut Pro瓣膜和Sapien3瓣膜的患者中没有统计学差异，术中行预扩张或后扩张也不会改变栓塞碎片的数量和大小。
图4-1. SENTINEL-LIR研究主要研究结果(1)
图4-2. SENTINEL-LIR研究主要研究结果(2)
目前的证据表明CEP能够捕获TAVR术中产生的栓塞碎片，并有助于减小术后脑损伤负荷。CEP是否能够带来临床结局获益？接下来Axel Linke教授介绍了Sentinel系统基于临床结局的研究结果。
早期SENTINEL IDE试验的研究结果显示，使用CEP的TAVR患者与未使用CEP的患者相比，术后72小时内卒中发生率下降了63%（P=0.05，绝对风险降低5.2%）。同样，之后的SENTINEL Ulm试验（3）也发现，使用CEP的TAVR患者与未使用CEP的患者相比，术后72小时内卒中发生率下降了70%（P=0.03，绝对风险降低3.2%）。
图5. CEP可以减少脑卒中发生率
如果使用CEP的患者在TAVR术后发生了脑卒中，和未使用CEP的患者相比，CEP是否会影响脑卒中相关死亡风险？研究者（4）使用2018年至2019年全国再入院数据库（n=136382），对TAVR术后发生院内卒中患者（n=2636）的数据进行了回顾性分析，主要研究终点是院内死亡率，次要研究终点是出院比例和30天再入院率。研究发现，使用CEP的TAVR患者与未使用CEP的TAVR患者术后卒中总体发生率相近（1.85%，n=189；1.94%，n=2447）。两组基线数据显示，男性和终末期肾病在使用CEP的TAVR患者中的比例更高（56.1% VS. 44.8，P=0.003；≤5.3% VS. 4.1%，P=0.009）。研究终点分析表明，使用CEP的TAVR患者发生脑卒中后的院内死亡率更低（6.3% VS. 11.8%，P=0.023），出院比例更高（28.2% VS. 19.9%，P=0.011），两组30天再入院率相似（15.9% VS. 16.8%，P=0.91）。该项研究提示，使用CEP的TAVR患者即使在术后发生了脑卒中，其卒中的严重程度也较未使用CEP的TAVR患者小。
图6-1. CEP和TAVR术后脑卒中相关死亡率回顾性研究研究设计
图6-2. CEP和TAVR术后脑卒中相关死亡率回顾性研究基线数据
图6-3. CEP和TAVR术后脑卒中相关死亡率回顾性研究主要研究结果
尽管现有的临床研究结果提示CEP可能具有潜在的有效性，但其临床获益仍缺乏足够的循证证据。目前已有两项大规模临床试验对CEP的临床有效性展开研究，其中PROTECTED TAVR研究已经结束，研究结果将于2022年TCT会议揭晓。
PROTECTED TAVR研究（NCT04149535），是一项多中心的前瞻性开放标签随机对照试验，该研究拟将3000名经股动脉TAVR患者以1:1的比例随机分为两组，一组为CEP组（使用Sentinel脑保护系统），另一组为对照组，所有患者在TAVR术前和术后进行神经系统检查。主要研究终点为术后72小时内或出院时（时间≤72小时）脑卒中发生率。
图7. PROTECTED TAVR研究设计
BHF PROTECT-TAVI研究（ISRCTN16665769），是一项在英国开展的多中心的前瞻性开放标签全受试者（all-comer）随机对照试验，计划将7730名接受经股动脉TAVR手术的主动脉瓣狭窄患者，以1:1的比例随机分为两组，一组为CEP组（使用Sentinel脑保护系统），另一组为对照组，主要研究终点为TAVR术后72小时内或出院时（时间≤72小时）脑卒中发生率。
图8. BHF PROTECT-TAVI研究设计
最后，Axel Linke教授针对目前CEP的研究现状和研究结果进行了总结。他表示，基于过滤装置的CEP是安全且易于使用的，它可以捕获几乎每一名TAVR患者在术中产生的栓塞碎片，CEP的使用可能会减少术后脑卒中的数量和严重程度。但他也强调，这些结果大多来源于回顾性研究，我们需要之后的随机临床试验结果提供更多证据，完全性脑保护是否能够带来更大的临床获益有待今后更多的探索和研究。
图9. 总结
胡晓鹏教授点评：
TAVR术后脑卒中主要是由TAVR术中主动脉瓣、主动脉壁或其他部位的碎片栓塞引起，文献报道发生率约为2-6%，一旦发生会对患者术后生活质量造成严重影响。近年，随TAVR开展增多，TAVR术中脑保护系统的应用越来越受到重视。本次ECS2022上德国莱比锡大学的Axel Linke教授对目前世界上应用最多的Sentinel脑保护系统的临床研究进行回顾总结并展望了未来研究方向。现有的小规模RCT或回顾性研究表明Sentinel脑保护系统可以有效捕获TAVR术中产生的栓塞碎片，减轻脑损伤，减少术后脑卒中的发生率和严重程度。目前正在进行的两项大规模RCT研究将会对Sentinel脑保护装置的临床有效性提供更多的循证证据，我们也期待结果早日揭晓。
如何评估不同TAVR患者术后脑卒中风险，从而筛选出可以从脑保护装置中获益最大的TAVR患者人群，不同类型的脑保护装置之间临床效果是否有差异等问题均有待今后更多的临床研究给予回答。目前国内还没有商品化的TAVR脑保护装置，我们也期待国产的脑保护装置能够早日上市，为我国广大TAVR患者带来更好的治疗效果和预后。
参考文献：
1. Haussig S, Mangner N, Dwyer MG, Lehmkuhl L, Lucke C, Woitek F, Holzhey DM, Mohr FW, Gutberlet M, Zivadinov R, Schuler G, Linke A. Effect of a cerebral protection device on brain lesions following transcatheter aortic valve implantation in patients with severe aortic stenosis: The clean-tavi randomized clinical trial. Jama. 2016;316:592-601
2. Kawakami R, Gada H, Rinaldi MJ, Nazif TM, Leon MB, Kapadia S, Krishnaswamy A, Sakamoto A, Sato Y, Mori M, Kawai K, Cornelissen A, Park JE, Ghosh SKB, Abebe BG, Romero M, Virmani R, Finn AV. Characterization of cerebral embolic capture using the sentinel device during transcatheter aortic valve implantation in low to intermediate-risk patients: The sentinel-lir study. Circulation. Cardiovascular interventions. 2022;15:e011358
3. Seeger J, Gonska B, Otto M, Rottbauer W, Wohrle J. Cerebral embolic protection during transcatheter aortic valve replacement significantly reduces death and stroke compared with unprotected procedures. JACC. Cardiovascular interventions. 2017;10:2297-2303
4. Isogai T, Bansal A, Vanguru HR, Agrawal A, Shekhar S, Puri R, Reed GW, Krishnaswamy A, Uchino K, Kapadia SR. Cerebral embolic protection and stroke-related mortality following transcatheter aortic valve replacement. JACC. Cardiovascular interventions. 2022;15:569-571
点评专家
胡晓鹏
中国医学科学院阜外医院
主任医师，医学博士。中华胸心血管外科学会第九届青年委员会委员。现任北京阜外医院结构性心脏病中心二病区副主任。
解读作者
李航
中国医学科学院阜外医院结构性心脏病中心潘湘斌团队，博士生在读，心血管内科学，本科毕业于山东大学。
杨坤璂
中国医学科学院阜外医院，医学博士，住院医师，从事心血管内科临床工作。
