吴永健:经导管主动脉瓣置换术目前存在的问题与未来展望(下)

作者:丰德京  陈阳  吴永健 

单位:中国医学科学院阜外医院

【摘要】

经导管主动脉瓣置换术(transcatheter aortic valve replacement, TAVR)目前已成为主动脉瓣狭窄(aortic stenosis, AS)患者主要治疗方式之一,其适应证逐渐由中高危患者向低龄、低危患者扩展。在将来预计会有越来越多的AS患者接受TAVR治疗。在这种情况下,如何优化TAVR技术,做好患者终身管理显得至关重要。目前TAVR领域仍然存在诸多问题与挑战等待我们去解决和改进,结构性心脏病领域的研究者们仍然任重道远。

人工瓣膜耐久性

随着TAVR治疗的适应证逐渐向低龄、低危人群扩展,人工瓣膜耐久性的问题备受关注(44)。早期在高危患者进行的临床试验由于患者5年死亡率较高(40%-60%),因此多仅有5年随访结果。


根据目前文献报道的TAVR瓣膜5年中度结构性瓣膜衰败(structural valve deterioration, SVD)(定义为术后3个月后跨瓣压差≥20mmHg或跨瓣压差增加≥10mmHg,或新发或恶化的中度主动脉瓣反流)的发生率在10%左右,重度SVD(定义为术后3个月后跨瓣压差≥40mmHg或跨瓣压差增加≥20mmHg,或新发或恶化的重度主动脉瓣反流)发生率在3%左右(45)。


近期,NOTION研究的8年随访结果公布显示,第一代自膨式瓣膜CoreValve人工瓣膜衰败(定义为人工瓣膜相关死亡,或重度SVD,或人工瓣膜再干预)发生率为8.7%,而外科生物瓣膜衰败发生率为10.5%,二者未达到显著性差异,但CoreValve的SVD的发生率显著低于外外科生物瓣(13.9% vs. 28.3%)(46)。


解决TAVR瓣膜衰败方面目前也有诸多方案,包括再次TAVR手术(Redo-TAVR)的应用,近期发表在美国心脏病学杂志(JACC)上的一篇研究纳入212例因瓣膜位置放置不当或瓣膜衰败行Redo-TAVR的患者,发现VARC-2定义的器械成功率为85.1%,无操作相关死亡,且大部分的失败是由于高残余压差(14.8%)或瓣周反流(8.9%),早期瓣膜衰败和晚期瓣膜衰败组患者1年死亡率分别为83.6%及88.3%,提示Redo-TAVR的安全性及有效性(47)。


延长TAVR瓣膜耐久性的另一突破在于干瓣系统的研发,干瓣保存过程中瓣叶不会因脱水导致机械性能受损,具有较长的耐久性,目前国产干瓣系统包括启明公司的Venus Vitae和Power X,以及沛嘉公司的Taurus NXT等,均在临床试验中。

单纯主动脉瓣反流的TAVR治疗

单纯主动脉瓣反流的TAVR治疗存在诸多挑战,包括缺乏钙化锚定区,瓣环严重扩张,以及较大的搏出量和反流量等,容易导致瓣膜植入过程中出现瓣膜脱位、栓塞等情况(48)。尽管目前研究显示新一代瓣膜系统治疗单纯AR的并发症发生率显著降低,但仍要高于AS患者(49)。


为解决单纯AR患者TAVR治疗的挑战,多款针对单纯AR患者研发的瓣膜纷纷上市,包括国外的Jena Valve,该瓣膜是目前唯一一款获得欧洲CE认证的同时具有治疗AS及AR患者适应证的瓣膜,其经股动脉治疗Trilogy系统目前也已在国外上市,国内沛嘉公司已获得该器械的独占许可,期待该器械在中国进行治疗主动脉瓣反流的临床试验。


国内对于治疗AR瓣膜系统的研发也走在世界前列,国产的J-Valve的经股动脉系统、Ken Valve和HanchorValve等目前均正在临床试验中。


此外,国内多成熟中心也在尝试采用目前国内自展式瓣膜应用于治疗主动脉瓣反流,吴永健教授提出自展式瓣膜应用于CT评估解剖合适的主动脉瓣反流的双锚定理论,提出基于CT双锚定方案指导主动脉瓣反流患者行TAVR治疗需要同时满足2条件,至少2个主要锚定区为瓣环(最主要)及瓣上及瓣下2-4mm(主要);至少1个次要锚定区:窦管交接区及升主动脉40mm。


目前宋光远教授也正在开展AURORA研究:基于新型解剖分型指导经股动脉主动脉瓣置换术治疗重度主动脉瓣反流的安全性和有效性研究。目前最新欧洲指南也指出,在经验丰富的中心可以尝试对外科高危或禁忌患者进行TAVR治疗(6)。因此,未来单纯AR患者的经导管治疗前景一片光明。

无症状重度AS患者的评估及治疗

症状性重度AS患者应尽早干预治疗已是业界共识,而对于无症状重度AS患者的治疗时机仍不甚明确,目前最新指南推荐对于合并左心功能不全的无症状AS患者进行干预(I, B),以及在运动负荷试验中出现症状的无症状AS患者(I, C),其他的指征包括LVEF<55%的患者(IIa, B),运动负荷试验中血压下降>20mmHg的患者(IIa, C),平均压差≥60mmHg或峰值流速>5m/s的患者(IIa, B),主动脉瓣严重钙化及峰值流速下降≥0.3m/s/年(IIa, B),BNP显著升高(>3倍年龄及性别矫正的正常值)(IIa, B)(6)。


影响无症状AS患者预后的其他因素也在不断的被发现,包括核磁共振检测的心肌纤维化程度以及左室整体纵向应变能力(Left ventricular global longitudinal strain, LVGLS)等(50,51),也有研究认为LVEF界值应被放宽至<60%的无症状AS患者,因为这部分患者的预后同样较差(52)。


近期有学者针对AS患者提出心脏损害分期的概念,包括一期左室损害(左心肥厚或左室收缩功能下降),二期左房或二尖瓣损害(房颤或左房容积>34ml/m2或二尖瓣反流),三期肺动脉或三尖瓣损害(肺动脉压力>60mmHg或中重度三尖瓣反流),四期右室损害(中重度右室功能不全),该分期对无症状重度AS患者及中度AS患者均有较好的预后价值,未来在无症状AS患者的干预时机方面可能有一定的参考意义(53-55)。


早期干预无症状AS患者能否获益是当前研究的重点,AVATAR研究已于2021年AHA年会上公布,研究发现早期干预无症状AS患者相比保守治疗显著减低死亡率及心血管不良事件发生率(56)。其他关于早期干预无症状AS患者的大型RCT研究正在进行中,包括EARLY TAVR(NCT03042104)、EASY-AS(NCT04204915)、EVOLVED(NCT03094143)等,相信未来能带给我们更多的证据。

AS患者合并重度钙化的治疗

AS患者合并重度钙化可导致接受TAVR治疗患者瓣架展开不充分,增加瓣周反流发生率及起搏器植入率等,进一步影响患者预后(57)。这一效应在二叶瓣患者中由于融合脊的存在可能更加明显,2020年发表在美国心脏病学杂志(American journal of cardiology, JACC)上的一篇研究发现钙化融合脊及重度瓣叶钙化是二叶瓣患者接受TAVR治疗预后不良的重要因素,同时存在上述两个因素的患者2年全因死亡率显著高于仅存在1个危险因素的患者(25.7% vs.9.5% vs.5.9%)(58)。


目前对于重度钙化患者尚无较好应对策略,得益于冠状动脉介入治疗中冲击波球囊处理重度钙化的应用,沛嘉公司开发出了TaurusWave冲击波技术来处理瓣叶上的钙化结构,该设备未来能否使重度钙化的AS患者获益仍有待验证。

AS患者合并淀粉样变

心肌淀粉样变是淀粉样物质在心肌中沉积、浸润所引起的心肌疾病,同AS一样随年龄的增加发病率增加,根据病因可分为免疫球蛋白轻链型(immunoglobulin light chain amyloidosis, AL)及甲状腺转运蛋白(transthyretin, TTR)相关的淀粉样变。


心肌淀粉样变与AS的联系近些年才被重视,研究显示AS患者合并心肌淀粉样变的比例可能超过我们的预期,在早期接受TAVR治疗的高龄AS人群(84±6岁)中达到16%左右(59)。


合并心肌淀粉样变显著影响AS患者的预后,同时由于其心肌组织的脆弱性可能影响该部分接受换瓣手术的预后,增加相关并发症,导致治疗无效。既往研究显示可能导致AS-CA患者换瓣手术治疗无效发生的相关因素包括LVEF<50%,严重减低的左室纵向应变(≥-10%),心肌舒张功能严重减低,中重度的低流量状态(每博量指数<30ml/m2)及低压差型AS等(60,61)。


目前关于CA在AS患者中的筛查及治疗尚无指南共识推荐,2019年发表在JACC上的一篇综述文章总结了CA的筛查流程,高度提示合并CA的AS患者的特征有:如年龄≥65岁,男性,腕管综合征,左心肥厚但心电图示低电压表现,有Q波但无心肌梗死病史,心肌酶及BNP升高不匹配,超声示严重的双心室肥厚,心肌颗粒闪光征象,左室除心尖部外的纵向应变减低,核磁共振显示弥漫性的左室延迟强化,细胞外容积增加等。


CA的诊断则要依靠放射性骨闪烁显像显示心肌摄取增加,结合血液及尿液中单克隆轻链蛋白的缺失(62)。目前AS患者合并CA的管理尚无指南共识推荐,这一领域仍有很大空白等待未来研究者弥补,具有很好的研究前景。对于合并CA的AS患者接受TAVR治疗的疗效及安全性确认,吴永健教授团队与协和医院张抒扬院长团队展开密切合作,以期将来在该领域为我们提供更多证据。

AS患者合并升主动脉扩张的治疗

AS患者合并升主动脉扩张且多见于二叶瓣患者中,其可增加TAVR治疗时输送系统跨弓难度、人工瓣膜锚定难度及增加术后发生夹层及主动脉瘤风险。


随着TAVR适应证逐渐向低龄、低危患者扩展,可预见AS患者合并升主动脉扩张的比例将逐渐升高。当前指南推荐对升主动脉明显扩张的患者行手术治疗,TAVR治疗能否有效阻止升主动脉扩张及减少发生夹层或主动脉瘤的风险目前仍缺乏相关证据。


吴永健教授团队曾为一例升主动脉最宽达70mm的患者进行TAVR手术治疗,其瓣环最大径为29.8mm,流出道最大径29.7mm,最终决定选用了29mm的VenusA瓣膜植入,手术过程顺利,仅残余微量瓣周反流,且术后6月随访升主动脉未再继续扩张,该患者目前仍在持续随访中。这些AS患者合并升主动脉扩张的早期案例提示我们TAVR治疗的可行性及安全性,但仍需要大样本数据及更长时间的随访来进一步确认。

结论

过去20年间,TAVR技术在世界范围内飞速发展,该技术的出现与成熟代表着瓣膜病介入时代的到来。尽管目前TAVR这项技术仍存在诸多待解决的问题与挑战,但我们可以欣喜的看到研究者们在各个领域做出的努力和取得的进展,在未来,我们可以预见层出不穷的新技术、新器械不断去优化介入治疗方式,介入治疗必将成为瓣膜病患者重要的治疗方式之一甚至完全取代外科手术治疗,相信这是当代介入医师与患者共同的心愿,也是我们必须努力进取的方向。

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参考文献:

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专家简介

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 吴永健

中国医学科学院阜外医院

北京协和医学院长聘教授、博士研究生导师,中国医学科学院阜外医院心血管内科主任医师。中国致公党党员,中国医学科学院阜外医院心血管内科主任医师,冠心病中心主任、结构性心脏病中心副主任、冠心病二病区主任,阜外医院学术委员会委员。

主要从事冠心病和老年瓣膜性心脏病介入治疗及其相关研究。国家卫生健康委员会冠心病介入培训基地主要负责人。

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