邱林 马为
北京大学第一医院
研究背景：
高血压目前仍是世界范围内主要导致死亡的原因之一，并可导致多种心脑血管疾病，而血压的下降已被证明可以减少心血管事件的发生，降低死亡率。但在临床实践中，经常发生由于药物依从性差等原因导致的血压控制不佳，因此需要额外的非药物治疗方式加以改善。
肾动脉外膜的交感神经在人体血压的调节中发挥重要作用，动物实验及既往外科手术的结果证实，肾去神经术（renal denervation, RDN）可能从多种机制降低血压。这一治疗方法起自于上个世纪中叶，从1942到1953年的十多年期间， Smithwick和Thompson两位医生采用外科方式将胸腰背侧的交感神经干以及从腹腔神经节发出的内脏大神经切除以控制血压，结果证明这种方式能很好地控制患者血压。但由于手术技术、并发症以及降压药物的出现等各种因素，这一疗法很快被摒弃，直到采用介入治疗后才真正进入临床。
2007年，Esler等在墨尔本完成了首例人体经导管射频消融RDN，随后进行的Symplicity HTN-1和HTN-2等临床试验证实了RDN对难治性高血压患者疗效和安全性，但随后进行的Symplicity HTN-3研究的阴性结果给RDN的热潮迅速降温，其疗效广受质疑。反观HTN-3的研究设计和实施过程，人们发现患者选择、用药方案变化、操作者学习曲线、消融术式等问题和失误可能是阴性结果的重要原因，而“1.0版”的消融导管也有诸多方面有待改进。
失败是成功之母，RDN浴火重生，采用“2.0”版的Symplicity Spyral导管进行了一系列新的研究。2015年开始的SPYRAL HTN-OFF MED研究表明排除了药物干扰，RDN能降低24小时动态血压及诊室血压，安全性与对照组无明显差异。而实际上两组中均有患者自行服药，排除这些患者的分析结果一致，也说明后续研究中尿液药物监测的重要性。2018年SPYRAL HTN-ON MED6个月的结果显示，RDN组24小时平均收缩压和舒张压下降9.0/6.0mmHg，诊室收缩压和舒张压下降9.4/5.2mmHg，均高于假手术组（P<0.05）。但是RDN长期效果如何，一直是人们非常关注的话题。
北京时间4月5日凌晨，美国心脏病学会年会（ACC.2022）公布SPYRAL HTN-ON MED研究的3年长期随访结果，这也是首个假手术对照随机试验的长期随访数据。结果表明， RDN能够持久降压，具有长期有效性和安全性，这给RDN治疗高血压的未来发展与临床开展注入了动力，研究结果同步发表在《柳叶刀》杂志上。
研究简介：
既往Global SYMPLICITY Registry研究显示RDN能使血压持续下降达3年，然而一直缺乏高质量的关于RDN长期安全性和有效性的假手术对照随机试验的证据。
SPYRAL HTN-ON MED是一项概念验证试验，采用随机、假手术对照的设计，在美国、欧洲、日本等地的25项中心进行，共入组80例患者。入组患者要求诊室收缩压150-180mmHg、舒张压90mmHg以上且24小时动态血压监测平均收缩压140-170mmHg，并稳定服用1-3种降压药物6周以上。随机化后RDN组共38例患者，对照组（假手术组）42例，RDN组手术应用美敦力公司4电极Symplicity Spyral导管，对直径3-8mm的肾动脉主干和分支进行射频消融；假手术组则仅行肾动脉造影。按方案要求在手术6个月后，可按医嘱进行降压药物调整；12个月后对患者揭盲，对照组患者可选择进行RDN治疗。在随访过程中，分别于3、6、12、24、36个月时测量动态血压和诊室血压，同时记录患者口服药物，并采集尿样、血样评估用药情况。数据进行意向治疗分析，长期有效性采用24小时动态血压和诊室血压进行评估，同时考察药物负荷（综合考量降压药物数量、种类、剂量）的情况。安全性终点为包括全因死亡、心脑血管事件及肾动脉严重狭窄、eGFR下降等在内的各种主要不良事件。
基线特征方面，两组在血压水平、用药数量上均相近。36个月内的各随访时间点上，RDN组的24小时全天、晨间、日间、夜间平均收缩压与舒张压及诊室收缩与舒张压均较基线明显降低，并且降幅随着时间逐渐增大。24个月和36个月时，实验组较对照组各项血压指标降低都更显著，具有统计学意义（除36个月时诊室收缩压外）：例如在36个月时，实验组动态血压平均收缩压降低18.7mmHg，对照组为8.6mmHg，校正后治疗差异为-10.0mmHg（P=0.039）；舒张压治疗差异为-5.9mmHg（P=0.0055）；在36个月时晨间与夜间收缩压治疗差异分别为-11.0mmHg（-20.6mmHg vs. -9.7mmHg，P=0.016）和-11.8mmHg（-19.3mmHg vs. -6.6mmHg，P=0.002）。
对比24个月及36个月时动态血压中每小时的收缩压数据，可发现在全天各时间范围内，实验组收缩压降幅普遍都更大，动态舒张压结果也与之相似。36个月时实验组中有25例（83.3%）动态血压收缩压＜140mmHg，对照组为14例（43.8%，P=0.002）。用药数量上，基线时RDN和对照组用药种类分别为2.13和1.98（P=0.59），36个月时，两组分别为3.03和3.05（P=0.76）。
该长期随访进一步验证了RDN的安全性对照组有一例不明原因死亡，实验组有一例同时表现为高血压危象和卒中；两组均无重度肾动脉狭窄，eGFR、电解质水平亦无明显差异。
专家点评：
马为
尽管此前针对RDN的有效性的争论似乎已经尘埃落定，但是RDN治疗的长期有效性依然值得讨论。因为此前在慢性肾病高血压绵羊模型中，发现RDN后30个月出现神经再生现象。但本次SPYRAL HTN-ON MED延长期随访同既往的Global SYMPLICITY Registry一致证明RDN的长期有效性，并且这种长期有效可能有随时间延迟而有逐渐增强的趋势。同时也可以观察到RDN降压对24小时动态血压具有“全天候”效果，对收缩压及舒张压均有作用，且安全性良好。这种降压效果理论上应具有临床意义，能够降低心脑血管事件的发生，这也有待后续更大规模、更长时间研究的证实。
本研究在服用降压药物的患者中进行，RDN组较对照组的长期随访结果差异显著，表明RDN可作为传统高血压治疗的有效补充，提供额外获益；36个月时，服用一种降压药物的RDN组患者诊室收缩压平均降低20.9mmHg，提示RDN本身可能带来10mmHg的血压下降，这个降压幅度理论上也会带来心脑血管获益。
尽管现在RDN可能越来越不仅局限于难治性高血压患者，但是在本研究36个月时，参与研究患者平均需要服用三种药物，应该属于临床上的难治性高血压患者，RDN依然可以为该类患者提供更好的血压控制。我们能够看到36个月时RDN组中有83.3%的患者动态血压收缩压＜140mmHg，而对照组为43.8%（P=0.002）。目前在RDN的相关研究中，药物负荷(medication burden)是一个新的指标，是基于药物种类、数量及剂量的一个指标。在该研究中，基线药物负荷RDN组和对照组分别为4.5和3.7，研究结束时分别为7.6和10.3（P=0.26），尽管没有达到统计学意义，但趋势明显。而在12个月时，RDN组和对照组分别为4.9和6.5（P=0.04）。提示RDN可以在更好的血压控制前提下，减少降压药物的使用。
在假手术组，有13人（31%）的患者转换到RDN组，这与既往的研究类似，在高血压人群中大概有三分之一的患者愿意接受器械治疗。当然目前我们还没有数据按照实际发生情况，进行RDN与对照组确实血压以及药物负荷等指标的差异。
但该研究入组病例数较少，仍带有探索性质，各随访间期的用药情况、特别是12个月之后的用药情况数据也不完善，尿样及血样检测只能提供部分信息，各中心不同医生对于药物调整（特别是对照组患者）的策略也有差异，造成药物使用的混杂因素较多。而且相关研究结论应该在SPYRAL HTN-ON MED研究入排标准内讨论，如参与研究患者舒张压大于90mmHg，男性更多，基线平均BMI大于30kg/m2等。目前RDN方法包括经导管射频消融、超声消融、化学消融和冷冻消融等，Felix Mahfoud认为RDN的长期效果目前应该局限于射频消融，其他方法是否有长期效果有待观察。
北京大学第一医院心内科在霍勇教授带领下一直从事RDN的相关临床研究，牵头国内多项临床研究，是国内早期开展RDN的中心之一。时至今日RDN在降压治疗中的有效性已经获得认可，其在心衰、房颤、肾功能不全、糖尿病等领域的研究也在逐步开展。而国内研发的相关器械的临床研究也已经大部分入组成功，其临床结果值得期待。鉴于SPYRAL HTN-OM MED研究进一步提供的长期有效性和安全性证据，RDN未来将在高血压治疗中发挥更大的作用。
专家简介
马为
北京大学第一医院
心内科副主任 超声心动图室主任 主任医师。
主要从事结构性心脏病介入治疗、肺动脉高压、高血压、超声心动图的临床研究。中华医学会心血管病分会结构性心脏病学组委员，Fellow of ESC，中华医学会医疗鉴定专家成员、亚洲心脏瓣膜学会中国分会介入治疗技术委员会常委、《中华高血压杂志》编委、《中华心血管病杂志（网络版）》通讯编委。参与编写《难治性高血压专家共识》、《中国经皮球囊二尖瓣成形术指南2016 》、《中国动脉导管未闭介入治疗指南2017》等。
邱林
北京大学第一医院
主治医师，毕业于北京大学医学部，获临床医学博士学位，就职于北京大学第一医院心血管内科。专业方向为结构性心脏病、高血压、冠心病和肺动脉高压。在国内外期刊发表论文10余篇，参与十四五科技部国家重点研发计划项目及国家自然科学基金项目，参与编译《结构性心脏病介入治疗》《同型半胱氨酸--新时代的胆固醇》等书籍。具有肾动脉消融手术经验，并参与多项相关临床研究经验。
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