MARINA试验:雷诺嗪对非阻塞性CAD患者的

心绞痛及微循环功能无显著改善作用

刘健、杨霖健 、郭萌

北京大学人民医院

非阻塞性冠心病（NOCAD）合并冠脉微循环功能障碍（CMVD）的患者常有持续的心绞痛，且生活质量严重下降，残疾率升高。研究表明，CMVD导致的心肌缺血与心肌氧的供需不平衡有关。CMVD可造成心肌缺血、氧自由基产生增加，导致心肌细胞去极化晚期时钠离子通道延迟关闭或重新开放，从而使晚期钠离子流增加。细胞内钠离子浓度的增加促进了细胞内外的钠钙交换，造成胞浆内钙离子含量增加，从而导致了心肌细胞收缩做功增加，舒张功能障碍。雷诺嗪（Ranolazine）可以抑制晚期钠离子内流而抑制上述级联反应，目前已证明其治疗阻塞性CAD患者的心绞痛是有效的，但尚无相关的临床试验证明其对NOCAD的作用。

MARINA是一项探索性预试验，旨在评估雷诺嗪治疗非阻塞性CAD患者的心绞痛及改善微循环的效果，并探究进行相关临床试验所需的规模、样本量及设计等。本文于2020年12月发表在Circulation: Cardiovascular Interventions杂志。

本研究为一项前瞻、单中心、双盲、随机对照的探索性预试验，除失访病例外，共纳入22名反复发作心绞痛（至少每周发作一次）、负荷试验异常、心肺运动试验（CPET）异常、且为非阻塞性CAD（冠脉造影提示狭窄＜50%，且血流储备分数（FFR）＞0.8）的患者。入选患者均进行了有创冠脉生理学检测（包括：FFR、冠脉血流储备（CFR）、充血微循环阻力（HMR）），并完成了西雅图心绞痛量表（SAQ）及杜克活动状态指数（DASI）问卷。患者被随机均分为两组：雷诺嗪组及安慰剂对照组。疗程为12周，雷诺嗪组患者前2周每日服用2次药物，每次500mg；后10周改为每日服用2次，每次1000mg。治疗结束后，患者会再次进行CPET及冠脉生理学检测。

本研究主要研究终点为：12周治疗结束后，雷诺嗪组相较于对照组患者的SAQ心绞痛发作频率评分的变化。次要终点包括：SAQ评分中关于活动能力、治疗满意程度、心绞痛稳定性、生活质量指数的分值变化，CPET中最大耗氧量（VO2max）、峰值代谢当量的提高，以及CFR、HMR数值的变化。

图1：研究设计流程图

CAG：冠脉造影; CFR：冠脉血流储备; CPET：心肺运动试验; DASI：杜克活动状态指数;FFR：血流储备分数; FU：随访; HMR：充血微循环阻力; SAQ：西雅图心绞痛量表。

研究发现，在进行为期3个月的治疗后，两组SAQ心绞痛发作频率的评分较治疗前都无显著性提高，两组治疗前后SAQ心绞痛发作频率评分的变化值也无显著差异（0.70±1.26 vs 0.27±0.62, P=0.53）。

图2：治疗前后SAQ心绞痛发作频率评分变化（雷诺嗪组 vs 安慰剂对照组）

在冠脉生理学的相关指标中，两组同样无显著差异（ΔCFR: 0.38±0.85vs 0.09±0.30, P=0.84; ΔHMR: 0.14±0.50 vs -0.04±0.42, P=0.55）。

图3：治疗前后冠脉血流储备（CFR）的比较

（雷诺嗪组 vs 安慰剂对照组）

两组治疗前后CPET相关结果的变化值也非常相似。雷诺嗪组VO2 max的增长较对照组更少（−0.03±0.23 vs 0.06± 0.11, P=0.09），峰值代谢当量也更低（0.00±0.20 vs 4.42±14.45, P=0.10）。

图4：治疗前后心肺运动试验相关结果的比较

（雷诺嗪组vs 对照组）

VO2 max：最大耗氧量；METpeak：峰值代谢当量

同时，为探究雷诺嗪对于微循环功能障碍患者的作用，研究者进一步对雷诺嗪组的患者进行分析，发现相比于基线CFR≥2.0的患者，基线CFR＜2.0的患者在使用雷诺嗪治疗后其CFR增长更多（ΔCFR: 0.93±0.76 vs −0.28±0.33, P=0.02）。

图5：雷诺嗪组不同基线CFR患者治疗前后CFR的变化（CFR＜2.0 vs CFR≥2.0）

在本试验中，使用雷诺嗪对非阻塞性CAD患者总体的SAQ心绞痛频率评分、有创冠脉微循环功能学评估结果、心肌耗氧量、代谢工作负荷方面均没有提高。