解读：徐玲
点评：汪宇鹏 于海旭
单位：北京大学第三医院心内科
徐玲
北京大学第三医院
主治医师，医学博士，毕业于北京大学医学部。专业方向为心脏康复和心血管代谢相关的临床及基础研究，目前已发表SCI及核心期刊论文5篇。
汪宇鹏
北京大学第三医院
北京大学第三医院心血管内科副主任医师，医学博士，中华医学会心血管病学分会临床研究学组委员，中国医师协会心血管内科医师分会国际交流学组委员，北京慢性病防治与健康教育研究会心血管病学分会委员。
专业特长：冠心病及介入治疗，心脏瓣膜病、高血压病、高脂血症、心力衰竭等心血管常见疾病的诊治。
教育经历：本科就读于北京大学医学部临床医学专业，后于北京大学第三医院心血管内科攻读内科学（心血管病）博士学位，毕业后留北京大学第三医院心血管内科工作至今。
参与编写《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019修订版）》、《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》、《中国骨髓腔内输液通路临床应用的专家共识》，参与编译多部专著，参与国家（十三五）重大慢性非传染性疾病防控研究专项子课题、首都特色基金等，担任中国介入心脏病学杂志、EHJ介入治疗期刊青年编委，CCI杂志中文版编委。已在国内外期刊发表论文二十余篇。
出诊时间：每周一下午
于海旭
北京大学第三医院
北京大学第三医院，心血管内科，临床型博士后在站；于海旭医生在首都医科大学附属北京安贞医院获得医学博士学位，北京大学第三医院完成内科规范化培训。目前从事临床心血管疾病的诊疗工作，科学研究涉及心血管疾病风险评估、心律失常和急性肺栓塞。
于海旭医生曾获得美国心律协会Heart Rhythm Journal Honorary Award，美国心脏协会AHA Fellow in training；研究成果分别在美国心脏协会、欧洲心脏病协会、国际肿瘤心脏病学年会、中华心血管病年会、长城心血管病年会进行大会发言或研究汇报。获得授权专利1项，负责并参与临床试验CABANA和SMARTTOUCH登记注册研究。
心力衰竭是很多心血管疾病发展的终末阶段，严重影响患者的生活质量及生存寿命。在心衰的患者中约一半患者左室射血分数正常，称之为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），其病理生理过程与左心室心肌硬度增加、心室-动脉耦联受损有关。HFpEF的治疗策略受限于高再住院率及死亡率，至今尚未发现对HFpEF非常有效的治疗方法。因此，探索预防HFpEF的临床策略至关重要。
既往研究提示，即使未合并心血管疾病，中年时也逐渐出现左室心肌硬化，并因久坐、衰老逐渐加重。但此病理过程可通过终生适量的体育活动（每周至少 4-5天的耐力运动）来避免，然而，无论是健康老年人还是HFpEF患者，若65岁以后才开始运动训练则无法逆转久坐性衰老导致的心脏萎缩和僵硬，相反在中年时期心脏仍具有较高的可塑性，可能会对足够剂量的训练做出反应恢复心肌顺应性。
这是一项前瞻性、平行队列、随机对照研究，共选取46名左室肥厚（左室间隔厚度>11mm）且合并心脏生物标志物升高（NT-proBNP>40 pg/mL或hsTnT>0.6 pg/mL）的患者，按2：1随机分至高强度运动训练 (高强度有氧间歇训练、低强度耐力训练和力量训练，每周4-5次，n=30) 或对照组(结合瑜伽、平衡和力量训练，每周3次，n=16)，并进行为期1年的随访。基线状态和随访1年时分别应用下肢负压和快速输注生理盐水的方式调节心脏前负荷，通过右心漂浮导管和三维超声心动图确定左室舒张末期压力-容积关系。最后经公式推算出代表左室心肌顺应性的常数，即P=S×[Exp {a (V-V0)}-1]，其中“P”是跨壁压（肺毛细血管楔压-右心房压），“S”是曲线的压力渐近线，“V”是左室舒张末期容积指数，“V0”是平衡容积，“a”是表示左室心肌顺应性的常数。
最终31名受试者完成了研究（运动组[n=20]：54±6岁，65%男性；对照组[n=11]：51±6岁，55%男性）。为期1年的运动训练显著提升了受试者峰值摄氧量（VO2max）（基线 26.0±5.3mL·min–1·kg–1 ，1 年后 31.3±5.8 mL·min–1·kg–1，P<0.0001，时间与组别的交互作用 P=0.0004），而对照组的VO2max没有显著变化 （基线 24.6±3.4 mL·min–1·kg–1，1年后 24.2±4.1 mL·min–1·kg–1，P=0.986）。同时在左室舒张末容积方面也观察到了类似的变化。
图1 高强度运动训练对左心室肥厚患者峰值摄氧量的影响
左心室压力容积关系由左室心腔硬度和左室心肌硬度表示，发现1年的运动训练显著降低了左室心腔和心肌的硬度常数（左室心腔硬度：从 0.060±0.031 至 0.042±0.025；左室心肌硬度：从 0.062±0.020 至 0.031±0.009），但对照组并无显著变化（左室心腔硬度：从 0.041±0.016 至 0.049±0.020；左室心肌硬度：从 0.061±0.033 至 0.066±0.031：时间与组别的交互作用 P值=0.023）。
图2高强度运动训练对左室心腔硬度（A）及心肌室壁硬度（B）的影响
另外研究也比较了两组患者不同时间点Starling曲线的变化趋势，随访期间对照组Starling曲线并无明显改变，但运动组在随访1年后Starling曲线有上移趋势，提示每次左室充盈压力的增加会使每搏量升高的更加明显，即出现心室顺应性的改善。但两组患者随访期间心脏整体收缩功能并无显著变化。
图3 Starling机制
HFpEF患者的症状主要表现为运动耐力的下降，这与其心肌松弛缓慢、心包限制、被动心肌硬度增加导致的运动期间心室充盈压过高相关。本研究中纳入的均为左室肥厚合并心脏生物标志物升高的患者，提示受试者已存在病理性心脏重塑。而运动训练激活的相关机制，包括Akt（蛋白激酶B）、PI3K（磷酸肌醇3-激酶）、IGF-1（胰岛素样生长因子1）信号等，可能对病理重塑过程起直接对抗作用，通过改变肌联蛋白亚型、基质金属蛋白酶和胶原蛋白的微小RNA的转录后修饰，适度增加心肌细胞长度，改善心肌顺应性。本研究结果发现对于HFpEF高风险人群，予1年运动训练可以显著改善其运动耐力、左室心腔及心肌顺应性。提示高危中年男性和女性每周进行4-5次长期的高强度运动训练，有望成为预防此类患者未来发生HFpEF风险的潜在干预措施。
汪宇鹏点评：
生命在于运动。近期，国际权威期刊《循环》杂志，发表的一篇文献再次印证了这一观点。研究以心力衰竭的预防为目的。众所周知，心力衰竭（心衰）是心血管疾病的严重和终末阶段，可导致呼吸困难、体力活动受限和体液潴留等症状，需要反复住院，严重影响生活质量，是老年人死亡的主要原因。左心室心肌僵硬度增加则是反映心衰的危险因素之一。既往研究显示，运动有助于改善年轻人的心肌僵硬程度。本项研究则关注在在出现心衰早期表现的45-64岁人群，为训练组提供了1年的运动处方，要求训练组每周至少进行2次、每次30分钟以上的强化有氧间歇运动（走路、骑自行车或游泳）；以及每周2-3次中等强度运动、每周1-2次力量训练。结果发现，训练组心肺适能显著改善，最大摄氧量从26 mL/min/kg上升到31 mL/min/kg，提升了21%；左心室心肌僵硬度从0.062降低至0.031。运动保持甚至提高了心肌弹性，降低了心衰风险，对于一些已经出现心脏结构早期改变、但还没有心衰临床表现的患者，提供了简单、有效的早期心衰预防措施。研究问题来源于真实日常困惑，论证过程科学、规范，具有很好的临床指导作用。其中，研究应用的心肺运动训练，既可以评估心肺功能，又可以指导训练，是近年来心血管病治疗的一个重要手段。
于海旭点评：
近些年，自从各个心脏病学学会根据射血分数更新了心力衰竭的最新定义，改变了人们看待心力衰竭的视角，心脏病学专家们在心力衰竭的相关研究，尤其是射血分数保留型心力衰竭HFpEF的早期诊断和治疗，做了非常多的尝试。
2021年9月发表在Circulation期刊的第114卷第12期的这篇研究，出自美国德克萨斯大学西南医学中心的Benjamin D. Levine团队，作为该中心的运动与环境研究所创始人、所长，这位著名的运动心脏病学专家近二十年来，始终聚焦于研究运动能否改善各类人群左室僵硬。
Referred by UT Southwestern Medical Center official website.
心肌僵硬是HFpEF的重要病理生理机制，既往研究证实，左心室心肌僵硬始于中年，在久坐不动的工作生活方式下，即使是在自身无心血管疾病的情况下，随着年龄增长，僵硬程度也会逐渐加重。
本研究聚焦的疾病显然是HFpEF，但是值得注意的是，围绕“上医治未病”的概念，该研究纳入的人群是那些尚未发展到HFpEF的人群，这类人群在临床比较常见，即出现左室肥厚、心脏标志物升高（NT-proBNP和hs-cTnT）的中年人群（HFpEF的早期阶段）。
对于这类研究人群，HFpEF疾病发展过程中的亚临床患者，目前临床缺乏适当的治疗策略，所以如何给出有效策略，或者说预防HFpEF是非常值得医生关注的（研究问题的重要程度）。
而Levine团队想出的办法是，有效的运动！通过前瞻性、平行、随机对照的研究设计，针对心肌僵硬这个研究结局，他们提出如下的研究假说。在45-64岁的久坐的高危中年男性和女性中，每周进行4-5次运动训练，能够改善LVH和生物标志物升高患者的左室顺应性。
为了验证这一假设，研究团队对LVH患者（B期HFpEF）进行了全面的有创和无创评估，与对照组相比，在实施包括高强度有氧间歇、低强度耐力训练和力量训练在内的周期性运动计划1年之前和之后，对心血管结构和收缩/舒张功能进行了全面的评估。
Fig.1 研究流程图
Levine团队从无临床症状的中年（45-64岁）左室肥厚患者中，筛选出46位患者（EF>50%；左室间隔>11 mm；心脏生物标志物升高，NT-proBNP>40 pg/mL或hs-cTnT >0.6 pg/mL）。
所有患者被随机分到1年的高强度运动训练组（n=30）和注意力控制组（n=16），在1年的临床试验中，15名受试者失访，最终有31名受试者（运动组20名，对照组11名）完成了临床试验。
对于研究方法和结果部分，前面已经有所介绍，详细内容可看原文。下面我们来说说这篇研究的核心内容和临床价值。
总的来说，Levine团队的研究表明，对左室肥厚出现心脏生物标志物水平升高的中年患者（B期HFpEF），持续1年的运动训练能够改善体能，同时能够改善左室心肌僵硬和心室顺应性。这类人群，每周进行高强度运动训练，有望成为预防HFpEF风险的干预措施。
这篇研究在临床方面，对于HFpEF患者的预防策略，提供了新的思路，即持续、足够强度的有氧运动训练能够防止高危人群出现HFpEF。临床中，注意识别高危人群，有效的运动指导，以及长期的观察和随访，是患者心脏健康的“良药”，这也有助于心脏康复进行新的工作开展。
