文献解读：于海奕
点评：任川、陈卫佳
于海奕
北京大学第三医院
博士，北京大学第三医院心内科、血管医学研究所副研究员，硕士生导师。主要研究方向是心血管重构的病理机制及生物标志物。承担五项国家级和省部级研究课题，合作发表SCI收录论文30余篇。兼任中国医师协会心血管内科医师分会动脉硬化学组委员、中华医学会心血管病分会基础研究学组秘书、国家卫健委心血管分子生物学与调节肽重点实验室办公室主任。
任川
北京大学第三医院
博士，副主任医师。2007年毕业于北京大学医学部，此后就职于北京大学第三医院心血管内科，对常见心血管疾病的诊治经验丰富，从事心脏康复专业数年，主要从事冠心病、心力衰竭等患者的运动康复治疗。主持或参与多项国家级、省部级科研基金，发表国内外论文10余篇。
陈卫佳
北京大学第三医院
北京大学第三医院心内科临床博士后，主要从事动脉粥样硬化发生发展机制相关基础与临床研究工作，曾于《Atherosclerosis》等杂志发表相关SCI论文。
他汀类药物通过降低低密度脂蛋白胆固醇，降低心血管事件的发生率。他汀类药物耐受性良好，但在某些患者中可能产生他汀相关肌肉症状（SAMS），其原因与他汀类药物降低人骨骼肌线粒体氧化能力和含量有关。他汀类药物治疗与体力活动相结合比单独两种治疗更能降低高脂血症患者的心血管疾病风险。然而，与他汀类药物治疗相关的线粒体功能障碍可能会减弱训练适应性。那么，服用他汀类药物是否影响患者运动能力和肌肉表现？运动训练是否对SAMS具有改善作用？JACC期刊近期发表一项研究成果，对上述问题给出了答案。
研究目的
确定有/无肌肉症状的他汀类药物使用者进行中等强度运动训练是否能改善其运动耐量、肌肉线粒体功能和肌肉纤维毛细血管化水平。
研究设计
入组连续使用他汀类药物≥3个月的患者，给予中等强度运动训练，进行为期12周的临床对照试验。
研究干预
受试者参加耐力和阻力训练计划。耐力训练每两周进行一次，采用功率自行车进行10分钟的热身，40分钟的中等强度有氧训练（最大心率的70%-80%），以及5分钟的放松运动。阻力训练每周进行一次，持续60分钟，包括腿部按压、腿部伸展、腿部卷曲、胸部和肩部按压、坐姿划船、背阔肌和三头肌下拉，以及缆绳卷曲和悬停。鼓励参与者在整个干预期间保持饮食摄入和体育活动习惯。所有测量均在训练计划前14天和训练计划后7天内完成。
研究结局
训练前后测定运动耐量（峰值耗氧量）、肌肉表现和肌肉症状。收集肌肉活检以评估柠檬酸合成酶活性、三磷酸腺苷（ATP）产生能力、肌纤维类型分布、纤维大小和毛细血管化水平。同时评价体重、腰围及臀围、体质成分、肌肉疼痛评分、疲劳评分及生活质量指数得分。
研究结果
16名有症状（年龄64±4岁）和16名无症状的他汀类药物使用者（年龄64±4岁）以及20名使用非他汀类药物的对照受试者（年龄63±5岁）完成了试验。使用他汀类药物的两组间，阿托伐他汀等效物和当前他汀类药物治疗的持续时间无显著差异。运动训练的依从性很高，只有1名无症状的他汀类药物使用者错过了1次耐力训练。
体力活动水平。在基线检查时，各组的体力活动水平没有显著差异，也没有随运动训练而变化（表1）。
身体成分。在基线检查时，各组之间的体重指数或身体成分没有显著差异（表1）。所有组的体重指数、髋部和腰部周长均随训练而降低。脂肪质量和体脂百分比随着运动训练而减少。与对照组相比，无症状他汀类药物使用者的脂肪质量下降幅度更大。随着时间的推移，任何一组的全身肌肉质量都没有变化，而骨骼肌质量随着运动训练而增加，但组间未见差异（表1）。
肌肉症状。有症状的他汀类药物使用者在基线检查时的疼痛分级指数和视觉模拟量表疼痛评分高于对照组和无症状的他汀类药物使用者，疲劳评分高于对照组。疼痛和疲劳评分不随运动训练而变化（表1）。无症状使用者和对照受试者的生活质量指数得分在训练前后没有变化（表1），而有症状的他汀类药物使用者在接受训练后的生活质量指数得分有所改善。
表1 受试者运动训练前后一般资料及肌肉症状评分
运动耐量。在基线检查时，各组之间的最大耗氧量（VO2peak）没有差异，并且在任何一组中，VO2peak都没有随训练而变化（图2A）。通过运动训练，股四头肌最大自主收缩（每千克体重）显著增加9%±14%（图2C），各组之间无差异。肌肉疲劳抵抗力随着训练而增加，表现为肌肉力量的相对下降较小和在重复电刺激期间半松弛时间的相对增加较小（图2E）。肌肉疲劳抵抗力的增加在各组之间没有差异（补充表2）。
图1在所有参与者进行 12 周的有氧和力量联合训练前后测量(A) 峰值耗氧量 (VO2peak)、(B) 最大负荷、(C)股四头肌的最大自主收缩 (MVC)、 (D) 肌肉力量下降和 (E) 通过重复电刺激获得的半松弛时间 (RT) 增加程度（疲劳值的百分比）。* P < 0.05。
骨骼肌线粒体功能。在基线检查时，三组之间的肌肉柠檬酸合酶（CS）活性或ATP产生能力没有差异。训练增加了整个研究组的肌肉CS活性（图3A）。运动训练没有改变各组的ATP产生能力（图3B）。
图2从新鲜肌肉活组织检查制备线粒体组分。在所有参与者进行 12 周的有氧和力量联合训练前后测量 (A) 柠檬酸合酶 (CS) 活性和 (B) 三磷酸腺苷 (ATP) 产生能力。* P < 0.05。
肌纤维类型分布、大小和毛细血管化。骨骼肌纤维由包含慢收缩（I型）和快收缩（II型）肌纤维的束组成，在基线检查时，慢收缩I型纤维的百分比与有症状的他汀类药物使用者肌力的相对下降和半松弛时间的增加呈负相关，证明该组中I型纤维占比与抗疲劳性相关。随着训练，I型纤维的比例有增加的趋势，这与有症状的他汀类药物使用者的抗疲劳能力增强有关。I型和II型纤维大小在基线检查时各组之间没有差异，并且在运动训练中没有变化（图4B和4C）。在基线检查时，各组间的毛细血管计数、C/Fi、CFPE和毛细血管密度没有差异。在整个研究组中，只有I型纤维毛细血管计数随着训练而增加，而训练后I型和II型纤维的C/Fi、毛细血管密度（表3）和CFPE指数均显著增加（图4D和4E）。肌纤维毛细血管化的增加在各组之间无差异。
图3在所有参与者进行 12 周的有氧和力量联合训练前后测量(A)肌肉纤维类型分布、(B 和 C) 肌肉纤维大小和 (D 和 E) 毛细血管化水平。* P < 0.05。 CFPE毛细管到纤维周长交换指数。
研究结论
在无症状和有症状的他汀类药物使用者中，中等强度的耐力和阻力训练可改善肌肉表现、毛细血管化和线粒体含量，而不会加剧有症状的他汀类药物使用者的肌肉不适。运动训练甚至可以提高有症状的他汀类药物使用者的生活质量。
点评
任川：这是一篇非常棒的研究，其主题紧密联合临床，他汀类药物治疗是动脉硬化性心血管疾病治疗的基石，但其对肌肉的损害以及肌痛症状的出现可能限制了他汀类药物的应用，让很多患者甚至医生望而却步。这篇研究虽然样本量不大，但设计合理，几组受试者匹配程度较好，训练方法也包含了有氧运动和抗阻训练，同时评价肌肉的方法非常全面，包括生活质量、体力活动水平、反应整体心肺功能的最大摄氧量、最大肌肉力量，甚至有肌肉病理组织评估骨骼肌线粒体功能和肌纤维类型分布、大小和毛细血管化。研究指导临床的价值也很高，首先回答了临床的存在的疑惑：患者是否应用他汀，他们体力活动水平、最大耗氧量、骨骼肌线粒体功能等方面并没有区别；其次从运动治疗角度出发，发现有肌肉症状的患者运动训练后非但不会加重患者的肌肉症状，还会对患者的改善肌肉表现、毛细血管化和线粒体含量，运动训练甚至可以提高有症状的他汀类药物使用者的生活质量。无论从临床价值还是科研思路上都值得学习！
陈卫佳：目前他汀类药物作为心血管疾病患者降脂治疗的基石被广泛应用，但是，部分患者可能出现他汀相关肌肉症状（SAMS）。这一副作用的产生，可能与他汀类药物导致的人体骨骼肌细胞中线粒体功能障碍相关。本研究着眼在中等强度运动训练对有SAMS症状与无症状的他汀类药物使用者以及无症状的对照受试者之间线粒体功能的影响，并且观察了该训练对受试者们肌肉纤维成分及运动表现的影响。该研究应用他汀相关肌痛指数评分，根据有无肌肉的痉挛、疼痛、无力，疼痛部位及诱发因素将他汀类药物使用者分为有症状及无症状。研究人员对参与者们进行了耐力和抗阻训练，该训练持续了12周。研究发现，各组参与者的BMI、腰围、臀围、脂肪含量及体脂率均随训练而降低，骨骼肌含量随着运动训练而增加。体脂含量降低最为明显的为无症状他汀类药物使用者。各组参与者的运动耐量均增加，组间未见显著差异。针对有症状的他汀类药物使用者，接受运动训练虽未能使疼痛评分下降，但生活质量指数得分有所改善。在该研究中，针对骨骼肌线粒体功能的研究发现，训练使得各组参与者肌肉的柠檬酸合酶活性增加，但未能改变各组参与者肌肉的ATP产生能力。针对受试者的肌肉活检发现，经运动训练后，I型肌纤维的比例随训练有所增加，这可能解释了受试者肌肉的抗疲劳能力（反应运动耐力）增强。此外，运动训练还使各组受试者骨骼肌中的毛细血管密度增加。总结起来，该研究表明，在使用他汀类和非他汀类药物的成年人中，12周的耐力和耐力训练改善了肌肉性能、骨骼肌线粒体含量和肌肉纤维毛细血管化。此外还证明，有症状和有症状的他汀类药物使用者之间通过训练改善肌肉性能并无差异。该研究为广大心血管疾病患者提供了运动训练的参考，既无论是否应用他汀降脂，以及是否已经出现了他汀相关肌肉症状，中等强度的运动训练均可改善肌肉耐力、提高骨骼肌线粒体功能，甚至可以提高已有SAMS的他汀类药物使用者的生活质量。该研究不但回答了已经出现他汀相关肌肉症状的患者是否能够从运动中获益这一问题，还深入的从运动训练对骨骼肌线粒体功能的影响入手，解释了运动获益可能的具体机制，将临床问题与基础研究很好地结合起来。
参考文献
Allard NAE, Janssen L, Aussieker T, Stoffels AAF, Rodenburg RJ, Assendelft WJJ, Thompson PD, Snijders T, Hopman MTE, Timmers S. Moderate Intensity Exercise Training Improves Skeletal Muscle Performance in Symptomatic and Asymptomatic Statin Users. J Am Coll Cardiol. 2021 Nov 23;78(21):2023-2037. doi: 10.1016/j.jacc.2021.08.075. PMID: 34794683.
