北三心文（32期）｜原因不明的栓塞性卒中患者房颤发生预测因子：来自RE-SPECT ESUS试验的分析

2021-12-27 09:03

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撰稿：李新健，曹珊

解读：李延广

点评：沈涛朱丹

单位：北京大学第三医院心内科

作者简介

李新健

北京大学第三医院

心内科研究生。

冯姗

北京大学第三医院

心内科硕士。

李延广

北京大学第三医院

北医三院心血管内科，医学博士（中英联合培养），英国伯明翰大学心脏科学中心 Research Fellow，Cerebrovascular Disease杂志编委，Journal of Geriatric Cardiology杂志编委，多家国际知名SCI杂志常约审稿人。中国老年保健医学研究会老年心血管病分会委员，中国智慧工程研究会心脏健康专业委员会委员，中国老年医学会老年病学分会青年委员。

发表SCI及中文核心期刊论文30余篇。主要研究方向为：心律失常与心电生理。

沈涛

北京大学第三医院

北京大学第三医院心血管内科，医学博士，主治医师。长期从事冠心病、高血压、高脂血症等心血管疾病的诊治，专业方向为冠心病和心脏康复的临床及基础研究，发表SCI及核心期刊论文3篇。先后参与多项国家自然科学基金、国家自然科学基金青年项目等课题研究。

朱丹

北京大学第三医院

北京大学医学博士，副教授，副主任医师，硕士生导师。

美国超声心动协会专家成员，亚太基层卫生协会超声分会委员，中国医师协会肿瘤心脏病学组委员，中国健康促进基金会血压防控与研究专业委员会委员，北京高血压防治协会心血管代谢医学专业委员会常委，北京医学会医政准入现场审核专家库成员，北京市科委专家库成员，《健康世界》编委，European heart journal 、《中华心血管病杂志》、《中华医学杂志》审稿人，2018-2019年国家公派美国梅奥诊所访问学者。

专业方向为心血管代谢医学、肿瘤心脏病学以及心脏影像方面的基础及临床研究，主持和参与国家自然家自然科学基金3项，主持教育部基金1项，参与科技部基金1项，主持北京大学第三医院院重点基金1项，中国心血管疾病药物治疗研究基金1项，中国健康促进基金会1项。

以第一作者身份发表本领域相关文章30余篇，其中SCI文章10篇，参写教材2部，主译1部，参译2部。

研究背景：

在原因不明的栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）患者中，有一部分存在无症状心房颤动（房颤）或在卒中后发生了房颤。明确导致房颤发生的危险因素对制定优化的心律监测策略，预防潜在房颤导致的二次卒中具有重要意义。

随机、双盲的RE-SPECT ESUS试验¹（达比加群酯与乙酰水杨酸在不明原因的栓塞性卒中患者二级预防中的疗效和安全性比较研究）为评估房颤发病预测因素提供了重要机会。

RE-SPECT ESUS研究简介：

（1）研究类型：多中心、双盲、双模拟、平行对照随机试验。

（2）研究对象：42个国家564个地区在2014年12月至2018-年1月就诊的患者。纳入标准：1）年龄≥60岁；在近3月内发生ESUS，或有至少1个心血管危险因素，在近6月内发生ESUS；肌酐清除率≥30mL/min。2）年龄介于18-59岁，在近3月内发生ESUS并且有至少1个心血管危险因素。

（3）研究方案：患者以1：1比例随机分为达比加群组和阿司匹林组。达比加群组服用达比加群酯150mg每日2次和阿司匹林安慰剂，年龄≥75岁和肌酐清除率≤50mL/min的患者服用达比加群酯110mg每日2次。阿司匹林组服用阿司匹林100mg每日1次和达比加群安慰剂。

（4）研究结局定义：主要疗效结局是复发性卒中。主要安全终点是大出血。本次分析中房颤包括临床房颤或随访期心电图发现的房颤。

本研究分析策略及结果：

研究共纳入5390例患者，在随访19个月时，403例（7.5%）患者发生房颤。采用Cox多因素回归方法，分析导致ESUS患者房颤发病的独立预测因素。在有NT-proBNP数据的患者中进行敏感性分析，评价导致ESUS的独立预测因素。

在多因素模型中，高龄(增加10年OR=1.99 [95% CI, 1.78–2.23]; P<0.001)、高血压 (OR=1.36 [95% CI, 1.03–1.79]; P=0.0304)、无糖尿病史(糖尿病OR=0.74 [95% CI, 0.56–0.96]; P=0.022)、高体重指数(升高5单位OR=1.29 [95% CI, 1.16–1.43]; P<0.001)是房颤的独立危险因素。在对有NT-proBNP基线水平的1117例患者进行敏感性分析发现，仅有高龄、NT-proBNP水平升高是房颤的独立危险因素。

采用包括HAVOC评分和CHA2DS2-VASc评分等已发表的预测模型进行评估，评分较高的患者发展为房颤的比例更高。例如，HAVOC评分每增加1分，房颤发病率增加22%，但曲线下面积仅有0.62。

研究结论：

除年龄以外，高血压、高体重指数、无糖尿病史是是原因不明的栓塞性卒中患者发生房颤的独立预测因子。当基线NT-proBNP已知时，高龄和NT-proBNP升高是房颤发生的预测因子。该研究表明老龄是导致房颤发病的重要危险因素。明确房颤发生高危人群的特征可以帮助识别出能在长期监测中获益的患者。

解读：

李延广：

（1）研究意义

近几年该领域成为房颤、隐源性卒中的研究热点；该领域经过了确定危险因素、建立危险评分，外部验证等过程。本文中的研究针对ESUS患者的房颤发病危险因素进行分析，确定了高龄、肥胖等危险因素，同时验证的HAVOC评分在评价ESUS患者房颤发病风险中具有一定作用，但预测准确性不佳（AUC 0.62）。然而该领域仍然存在其他评分系统已经被验证可以用于评估卒中患者房颤发病风险，如C2HEST评分在一项大规模欧洲卒中人群数据库中被证明有较高的风险预测准确性²。本研究并未对该评分在ESUS中的表现进行评估，难免遗憾，期待后续有类似研究可以对预测卒中、ESUS人群的房颤发病风险评分的表现进行系统性评估，以期确定哪些或哪项评分系统可以用于指导临床实践，如心律监测及筛查策略。

（2）研究局限性

在本研究中ESUS患者其实在定义中即已排除了既往房颤者，所以在分析ESUS患者哪些因素与房颤相关方面具有明显的选择偏倚，即把那些因为有多重房颤危险因素存在而且已经发生房颤并导致卒中的患者排除了。因此此类分析可能有一定误导作用。例如，“‘无糖尿病’是导致房颤发生的危险因素”这一研究结局与事实存在明显差距，因为既往研究发现糖尿病可以显著增加房颤发病风险。该研究结果应该是选择偏倚导致研究结论异常的主要原因。

点评：

朱丹：

房颤是临床最常见的心律失常，主要危害在于增加卒中风险。由于房颤具有阵发性、无症状（部分）的特点，因此临床诊断率、治疗率明显不足。在ESUS患者中，有相当比例的患者可能存在未被诊断的患者，通过增加心律监测时长、检测频度，可以提高无症状、阵发性房颤的检出率，进而提高治疗率，避免房颤相关的二次卒中。但在整体人群中筛查房颤显著增加经济负担，且存在一定的不必要性，通过评估导致房颤发病的危险因素，确定房颤发病高危人群可以指定有针对性的心律监测、房颤筛查策略。

沈涛：

随着人口老龄化的加剧，房颤发病率、患病率逐渐升高，保守估计中国约有1000万房颤患者。但部分房颤患者无明显症状，导致临床诊断率、治疗率有待提高。针对房颤发病高危人群制定有针对性的筛查策略能明显改善房颤诊疗现状。上述研究对ESUS患者的房颤危险因素进行评估，确定了高龄、肥胖等危险因素，但HAVOC评分的表现不佳。本研究未采用已被验证可用于卒中患者房颤风险评估的C2HEST评分等危险分层工具进行系统性分析和比较，期待后续类似研究能对此进一步探索。

原文信息：

1. Bahit MC, Sacco RL, Easton JD, et al. Predictors of Atrial Fibrillation Development in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source: An Analysis of the RE-SPECT ESUS Trial [J]. Circulation, 2021, 144(22): 1738-1746. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055176.

2. Li YG, Bisson A, Bodin A, et al. C2HEST Score and Prediction of Incident Atrial Fibrillation in Poststroke Patients: A French Nationwide Study [J]. J Am Heart Assoc, 2019, 8(13): e012546. DOI: 10.1161/JAHA.119.012546.

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