2021年12月18日，中国心血管健康大会（CCHC）在苏州隆重举行。主会场“院士讲堂”座无虚席来自中国科学院大学的徐涛院士对精准医学的探索历程和实现方式进行了深入阐述。徐涛院士指出，心血管疾病（CVD）和糖尿病都是单基因多基因并存的复杂疾病，采用广泛表型研究明确疾病的精准预防、分型和治疗是当前医学研究的重点。
精准医学揭示CGD与糖尿病的复杂关系
CVD是致死率最高的糖尿病并发症，糖尿病是CVD的重要风险因素。二者都是由基因和环境复杂相互作用导致，导致高度表型异质性；遗传因素均为单基因多基因并存，遗传因素约占50%；干预手段均涉及生活方式调整，药物和手术治疗。
CVD的防治引领了精准医学研究范式。Framingham研究在时间维度上积累了大量临床医学数据，采用流行病学方法，对疾病防治具有深远影响。UK Biobank研究依托人群和空间维度的健康医疗大数据，使用流行病学+基因组学研究方法，对生物学和慢病防治产生了重要影响。
美国心脏病学会提出使用广泛表型研究进行遗传风险评估，疾病亚型分类，精准用药和新药研发，使用多组学图谱支撑CVD精准医学。大数据技术可整合时间、空间、人群等多维度CVD表型数据，提供综合性表型数据。目前，正拟进行一项大规模经皮冠状动脉介入术（PCI）队列样本库，使用多组学和可穿戴技术进行广泛表型检测，发掘组学和数字生物标志物，以精准评估和个性化康复提高患者术后生活质量。
PCI术后康复队列研究
2型糖尿病病因学、疾病进程、治疗效果、并发症类型存在显著异质性，需要精准治疗。基础研究在糖尿病精准医学中的重要作用体现在生物学机制的阐释和生物标志物的发掘上，包括理解疾病的风险因素、机制和自然进程，发现监测、预测、预后生物标志物，整合生物标志物而产生算法。比如Wolfram综合征可造成糖尿病和听力视觉损伤。研究发现Wfs1基因敲除鼠出现胰岛素前体从内质网至高尔基体转运障碍，WFS1蛋白和囊泡状运输蛋白等相互作用，被COPⅡ亚单位SEC24识别，证实WFS可通过C端识别运输蛋白，作为胰岛素的胞内受体起到重要作用。
糖尿病发病机理——WFS1作用
糖尿病精准用药：新型生物标志物探索
目前的探索方向如何根据患者基因型来选择合适药物以提高疗效并降低不良反应。药物基因组学的理论基础在于遗传约占30%，至少存在几十个药效基因，需要几千人以上大样本全基因组扫描以发现这些药效基因。
小规模临床队列难以发现常规基因组生物标志物，因此利用技术进步发现单核苷酸多态性（SNP）之外的新型生物标志物成为研究热点。线粒体基因组（mtDNA）仅包含37个基因，但是包括拷贝数、异质性和SNP 3个维度。MARCH研究是一项前瞻性、随机、多中心、开放、平行对照、非劣效研究，纳入使用二甲双胍及阿卡波糖治疗的糖尿病患者，结果显示mtDNA拷贝数（CN）和异质性均和二甲双胍和阿卡波糖疗效相关，二者对疗效影响相互独立。mtDNA的CN和异质性是精准用药的新型生物标志物。
mtDNACN和异质性和降糖药物疗效相关
单基因糖尿病（MODY）精准诊断：落地实践
MODY是糖尿病精准治疗的突破口。MODY误诊率＞99%，多数可精准治疗。MODY精准诊疗的临床转化面临3个瓶颈：检测成本高，诊断效率低，推广难度大。使用大数据+人工智能可提高诊断效率。测试3047例糖尿病患者，其中36例携带MODY致病性P/LP突变，群体患病率约1.2%，与西方人群发病率接近，并发现致病基因以HNF1A为主，和西方人群类似，但基因频率有明显差异。MODY大数据初筛是降低人群筛查成本的关键环节。目前正在测试先验式精准用药昆山方案，拟依托已有医疗流程，整合药物基因组学研究成果存进合理和精准用药。
MODY精准诊断
演讲的最后，徐涛院士带领大家展望了2030年的精准医学发展方向，应包括大规模人群队列，广泛人群代表性，动态环境表型组，电子病历健康档案，大数据人工智能，基因组临床转化，数据安全与隐私。期待CVD和糖尿病领域出现更大规模的表型队列促进研究发展，为患者的精准防治打造坚实基础。
