1. COAPT trial和MITRA-FR trial 为何结果不同？

2018年COAPT 和MITRA-FR结果迥异，上演了临床研究的双城记。由此引发的争论从未停止，一些专家笑谈需要第三个临床研究充当“抢七”来一锤定音，果真如此，FDA断不会批准Mitral clip的新适应症。

大型临床研究新鲜出炉时，总有各方解读与分析，Grayburn团队独具匠心，提出“成比例与不成比例二尖瓣反流”关于MR定义新的框架概念（图1），文章用清晰的数学思路厘清了两类患者的框架差异，由此解释为何对同一治疗，应答不同，皆因FMR患者类型不同。

图1. 一石激起千层浪的成比例与不成比例MR的文章

2. MR基本治疗原则

Grayburn的观点鲜明，原发MR源于二尖瓣瓣叶和腱索本身，而继发性MR则主要由于左心室疾病，少部分由于左心房导致的瓣环扩展引发瓣膜反流，主要是由于二尖瓣瓣器异常，包括左心室，乳头肌，腱索，瓣叶和瓣环等诸多因素异常，左心室病变（包括下壁心梗引发急性乳头肌断裂）可能是心力衰竭的主导因素，并引起血流动力学异常。如果继发性MR是由于慢性缺血及非缺血性导致的后叶活动受限，MR本身是诱发心衰的主要原因，纠正MR可使患者受益；而如果因为左心室功能受损导致心衰，MR只是因果通路的旁观者，实施TEER手术并不能使患者获益，正确的治疗应基于神经内分泌拮抗剂来逆转左心室重构，减轻 MR反流，“恺撒的归恺撒，国王的归国王。”

3. 成比例与不成比例MR概念的萌芽

尽管MR可因左心室大小和功能引发，目前指南评估MR程度时，从未把左心室整合其中。早在2014 年, Grayburn就通过Gorlin液压方程推导注意到EROA与反流容积依赖左心室舒张末容量（LVEDV），左心室射血分数和反流分数， 逐渐萌发成比例与不成比例MR的概念，这一理念最核心的观点在于单纯测量EROA或者反流容积，而不纳入LVEDV或者LVEF不足以勾勒FMR的全貌。Grayburn还特别以PARTENER B trail为例，定义重度主动脉狭窄是指主动瓣口面积≤0.8 cm2同时峰值流速>4m/s,或者平均压差>40mmHg, 兼顾面和压差两个维度参数确定主动脉瓣狭窄程度。 而Mitra-FR trial仅仅用EROA ≥0.2 cm2 或者 RV ≥30 mL作为主要纳入标准（这两个指标都有其固有的局限性），绝非指南推荐，临床实践中也应避免这种纳入标准。COAPT trial则应用阶梯递进方法评估FMR严重程度。

1. 尽管Grayburn有理有据，有图有真相，由此引发争议之声从未停止，包括：

●  如果FMR是左心室疾病所致，那么如何挑选出能从二尖瓣修复中获益的特定群组？

●  如果COAPT trial和MITRA-FR trial招募的是完全不同两组患者，FMR是否应该归于异质性疾病？

为了回答这些质疑，Grayburn用了EROA/LVEDV对两个trial的患者群体进行了数据分析，EROA/LVEDV 显示两个研究患者并非相同（图2）。

图2  EROA/LVEDV 显示COAPT患者主要落在不成比例MR组， 而Mitra-FR则在成比例MR组

2. 尽管有EROA/LVEDV 的加持，关于FMR疑问并未烟消云散，仍有许多问题有待探索：

●  EROA/LVEDV比值随着LVEF , 二尖瓣反流时间-速度积分，反流分数变动而变化，大数据的趋势分析并不适合真实世界里每个个体患者;

●  临床研究中其他指标如三尖瓣反流，右心室功能障碍，术前基于指南的最佳药物治疗或许都是非常重要的参数;

●  EROA，LVEDV并不能全面反映FMR特征。

●  EROA/LVEDV能预测Mitra-FR的结局吗？

答案是否定的（图3）， Mitra-FR后续的事后分析结果显示：用EROA， LVEDV，以及二者比值亚组分析表明，不成比例FMR患者未能从TEER手术中受益。Grayburn认为这个结果在意料之中， Mitra-FR （也包括COAPT）并未包罗全系列的EROA/LVEDV群体。管中窥豹毕竟有其局限性，一两个trial纳入患者不能代表FMR的普罗大众。

图3 Mitra-FR 事后分析亚组示意图

●  只有汇集分析能回答上述问题，Saasch于2021在Heart 发表的述评提示，原发性MR（○）反流容量与LVEDV之比常>0.3, 继发性MR（●）则<0.1, COAPT及Mitra-FR分别落在不同区间, COAPT更接近原发MR， Mitra-FR更接近经典继发MR (图4-5）。

图4 原发/继发MR RV/LVEDV及LVEDV 的分布；COAPT 及Mitra-FR 所在区间。

    

图5 原发/继发MR 中LVEDV, LVEF, 反流容积，反流分数，反流容积/LVEDV比值的特定，COAPT更接近原发MR， Mitra-FR更接近经典继发MR。

如果FMR左心室主导或者左室因素非常重要，多为成比例MR，治疗策略应该聚焦于逆转左心室重构，减少左心室容积，包括应用ACE抑制剂，β受体阻断剂，心肌收缩调节器，籍此减少MR。

对不成比例MR，直接选择减少瓣口面积的治疗策略，主要有左心室同步化治疗，二尖瓣外科治疗及TEER（图6）。

图6. 成比例与不成比例MR治疗策略

当然，有部分患者MR程度不断恶化，可由成比例MR转变为不成比例MR (图7)。

图7. 成比例MR可转归为不成比例MR

因此，成比例FMR患者在TEER之前如果对药物治疗反应良好，则左心室扩张显著改善。不成比例FMR，由于左心室扩大不是FMR的始动因素，针对逆转左心室重构的治疗包括神经内分泌拮抗剂，无法改善患者情况, 需要介入直接减少增大的二尖瓣反流口面积。

上述观点被Bartko最近发表的研究证实：研究引用人工智能进行主成分分析和聚类分析，将射血分数降低型心力衰竭继发FMR中基于心动图测量的形态参数和功能参数纳入模型（图8）。

图8. 人工智能主成分析及因数旋转以避免Cox回归过度拟合进行解剖结构及后续特征提取

结果提示：按照形态聚类分析，轻度MR预后>成比例MR>成比例MR; 如果不考虑形态影响，按瓣膜反流程度聚类分析则MR严重程度是独立预测危险因素，反流越多，预后越差（图9），最近来自 Mayo的数据也显示EROA>0.3cm2 预后更差。

图 9  形态聚类和反流程度聚类的不同生存曲线。

FMR新的概念体系也需面对反对的声音，已有研究后续分析显示在不同EROA/LVEDV组中，TEER结局并没有差异。多项注册研究声明成比例FMR患者也能从TEER手术中受益。面对质疑，Grayburn一如既往的淡定: 他在一篇综述中直言不讳，TEER注册研究因无药物对照组，无法得出“受益”的结论，比起临床试验这种结论更像“没来的请举手”具有结论偏倚。本次TCT，Grayburn依据延续一贯的数据说话，图表示人风格：即使注册研究缺乏对照，但是结果照样能用他成比例与不成比例的假说诠释，结果也在预料之中。如图10所示，蓝色代表TEER手术患者，黄色代表药物治疗，已有的临床试验、注册研究及其亚组均可在坐标系找到定位，可以看出不成比例FMR，TEER手术死亡率一直比较稳定（2年死亡率在30%左右），而不成比例的FMR如接受药物治疗，2年死亡率随着EROA/LVEDV增大而增高。 TEER注册研究患者群体本质上更接近COAPT试验中的二尖瓣介入组。

本次会议Grayburn更多是回应误读，而对于神话，他早前已经声明EROA/LVEDV加入左心室因素，强调左室因素对 FMR有不可忽略的影响，同时找出Mitra-FR和COAPT不同结局的可能原因，EROA/LVEDV在鉴别患者接受TEER是否获益是有用的参数。但是不可否认：这个指标没有包含解剖参数，无法预测TEER手术更易成功，还是更挑战甚至是禁忌症。时至今日，没有一个硬指标可以清晰区分哪些心力衰竭患者合并FMR的患者可从TEER手术中获益，从这点上说，EROA/LVEDV不需要神话和拔高。

图 10.  Mitra-FR, CAOPT（包含亚组）试验中TEER及药物治疗不同EROA/LVEDV 与2年死亡率分布； EUROSMR及亚组不同EROA/LVEDV与2年死亡率分布。

●  FMR严重程度评价是个复杂的过程;

●  FMR也是左心室的疾病，不要忘记左心室; 

●  阅读EROA, 反流容积，反流分数需结合左心室大小及功能;

●  FMR疾病谱具有异质性：

✔  左心室扩大可能对药物治疗有反应（目前有4种药物）；

✔  不成比例FMR表型对药物治疗应答不良，应尽早介入治疗；

✔  CRT对左心室不同步患者效果良好。

二尖瓣并非特立独行的结构，FMR评价与左心室不可分割，终将与之遭逢，如水溶于水里。EROA/LVEDV无法立竿见影筛选出TEER手术获益者，不需要神话，也勿需误读。TEER手术绝非 “五饼二鱼”，永不枯竭地成就结构医生的光荣与梦想。缺乏全盘谋划和充分评估，单纯炫技，有时治愈，有时致郁。二尖瓣介入正值当打之年，逆流而上还是顺流而下，须知边界，要有所为和有所不为。综合评价，术前进行充分GDMT或许更加合理。

菲尔普斯曾对大坂直美说：直抒胸臆可挽救生命，此话与其说体育顶级巨星减压良方，不如说是医学临床实践的箴言。创新之时，别人恐惧，你要勇敢；进入赛道，别人贪婪，你要恐惧。