作者 徐新娜
点评 刘 巍
北京积水潭医院
日前，美国心脏病学学会（AHA）2021科学年会于11月13-15日线上召开，首日的重磅研究中主要涉及外科领域如瓣膜手术，冠脉搭桥方面的一些新的观点，其中来自加拿大渥太华大学的Derek YF So 教授介绍了接受替格瑞洛治疗的急性冠脉综合征患者早期vs标准冠脉搭桥手术的随机研究（RAPID CABG 研究）。
研究背景
替格瑞洛是急性冠脉综合征（ACS）患者血小板P2Y12受体抑制剂的标准治疗药物。然而，超过10%的ACS患者需要进行冠状动脉旁路移植术（CABG）治疗。围术期出血是进行CABG手术不容忽视的一个重要问题。PLATO研究结果提示，停用替格瑞洛1天内即进行CABG手术的患者有更高的死亡率。然而仔细观察发现，停用替格瑞洛3天左右的患者死亡率明显下降，对于停药3内进行搭桥手术的患者，替格瑞洛要优于氯吡格雷，而停药5天两者间无明显差异。 ACC/AHA指南指出，对于非紧急的CABG手术，应在术前停用替格瑞洛至少5天，而2017ESC指南中则建议有至少3天的停药期。迄今为止，与停用替格瑞洛5天的标准相比，更短停药时间的早期手术在安全性和临床结论方面还缺乏随机试验的数据支持。
研究设计
RAPID CABG研究是一项随机多中心试验，旨在评估急性冠脉综合征患者早期CABG手术（替格瑞洛停药后2-3天）与标准CABG手术（替格瑞洛停药后5-7天）在疗效和安全性方面的差异。
入选标准：年龄>18岁，急性冠脉综合征患者（包括不稳定型心绞痛，STEMI或NSTEMI患者）并服用替格瑞洛。
排除标准：1.进行了本次支架植入的患者。2.需要进行24小时内紧急手术的患者。3.需要同时进行瓣膜手术的患者。
研究假设
早期手术组在生存率及围术期大出血方面非劣于标准CABG手术组。
该研究设定的非劣效Magin 为8%，主要是依据于围手术出血所导致的死亡并且平衡因停用P2Y12受体拮抗剂所导致的缺血风险。
主要研究终点
严重的大出血，根据围手术期出血（UDPB）的通用定义，符合3级或4级标准。
研究结果
研究共入组了143名患者，按照1:1的比例随机分配到两种手术策略组，早期手术组72例（停药2-3天），延期手术组71例（停药5-7天）。最终完成试验的两组患者例数分别为65例和58例（见下表），其中7名延期手术组手术时间提前。
1.两组入选人群基线特征无统计学差异（见下表）。
2.两组患者在手术方案的具体实施方面无统计学差异（见下表）。
3.早期手术组替格瑞洛的使用中位数时间为3天，而延期手术组为6天。
4.主要和次要出血：
a)主要出血：早期手术组有4.6%的患者发生了UDPB 3或4级出血，延期手术组发生比例为5.2%，差异无统计学意义。
B)次要出血：在出血的其它评价指标方面，包括胸骨延迟闭合，胸引管引流量，红细胞输注等方面，两组之间比较无统计学差异（见下表）。
5.在缺血事件的发生方面，延期手术组中一些患者由于多种临床原因不得不在计划日期之前进行了CABG手术，其中急性心肌梗死1例，反复心绞痛4例，室性心动过速1例。而早期手术组无上述情况发生。在6个月累积的缺血MACE事件（全因死亡，非致死心梗，卒中，反复心绞痛，反复血运重建）发生方面，早期手术组有4例，而延期手术组有9例。
研究结论
1. 早期手术组（替格瑞洛停药2-3天）在严重大出血方面的发生率非劣于延期手术组（停药5-7天）。
2. 两组在次要出血转归（TIMI CABG相关出血，BARC4型或5型出血）方面无统计学差异。
3. 部分延期手术组患者由于缺血事件发生风险增加而需要提前进行手术。
4. 与延期手术组相比，早期手术组的平均住院时间缩短了3天。
RAPID研究是目前为止首个且唯一一个评估早期CABG手术安全性的随机试验研究，研究提示我们，对于急性冠脉综合征的患者，在停用替格瑞洛2-3天后进行CABG手术在严重大出血方面的发生率非劣于停药5-7天后再进行手术的患者。
专家点评：
替格瑞洛和其他噻吩吡啶类药物（氯吡格雷，普拉格雷，抵克力得）一样，能够抑制血小板活化的ADP受体P2Y12亚型，然而不同点在于替格瑞洛和ADP有不同的结合位点，是一种别构效应的拮抗剂，所以其抑制作用是可逆的。相对于氯吡格雷，由于其可逆性作用的特点，所以起效更快，但停药后失效也更快。虽然替格瑞洛需要一天两次应用，但其由于其可逆的效果，停药后血小板功能较快恢复的特性，在外科手术前应用有一定优势。 目前，FDA标签上说明，如果可能，需要至少在任何外科手术前5天停用替格瑞洛。 但由于ACS患者停药时间过长，难免增加缺血事件发生的风险，虽然指南指出在CABG前要至少停用7天氯吡格雷或5天替格瑞洛，但是建立在观察性研究的基础之上。
刚刚在AHA会议上公布的RAPIDCABG研究是针对此问题的第一个随机，对照并且有良好设计的研究，由研究者发起，多中心，对临床事件进行监测，并且在CABG前也进行了血小板活性的检测。
然而在实验设计上也有一些缺陷，如样本量较少，对于大多数的预后终点事件样本量不足，临床预后的区别主要来源于再发心绞痛等非硬性终点等。开放式的标签设计：这样由于外科医生知道患者的出血风险，也许对手术操作会产生影响。另外14% 的手术事件并没有严格遵循随机对照的分组，而且非劣效的Magin过大（8%），甚至超过事件发生率（5%）。
RAPID CABG研究是首个ACS进行CABG患者术前替格瑞洛停药时间的研究。在本研究中，威胁生命的大出血终点事件，在早期手术组从数目上并不劣于延迟组，但是由于样本量小，事件发生率低，还需要进行大规模的临床研究对此进行验证以进一步增加心外科医生的信心。
笔者在过去几年也着力于CABG手术前抗血小板药物应用与出血的研究，虽然既往此方面研究很多，但缺乏统一的出血定义。本研究所采用的围手术期出血（UDPB）的通用定义对外科手术相关出血提供了较全面的评价，另外也联合应用了TIMI CABG相关出血，BARC4型或5型出血等其他出血定义。另外在国内更为普遍应用的off-pump搭桥，相对于on-pump搭桥在降低出血事件方面无疑有更大的优势。Off-pump能否安全有效的缩短替格瑞洛的停药时间也有待于进一步的随机对照研究证实。
作者简介
徐新娜
北京积水潭医院
北京积水潭医院心内科副主任医师，毕业于北京大学医学部，医学博士，擅长心律失常、冠心病、心力衰竭等疾病的治疗，北京医学会心电生理和起搏分会青委，北京医学学会心血管分会第九届委员会心力衰竭学组委员，中国抗衰老促进会女性健康专业委员会委员 ，北京慢性病防治与健康教育研究会双心康复专业委员会委员，第九届中国生物医学工程学会心律分会女性心律失常工作委员会委员。
点评专家
刘巍
北京积水潭医院
北京积水潭医院心内科主任，主任医师，副教授，硕士研究生导师。
在首都医科大学附属北京安贞医院心内科工作15年，先后在新加坡国立大学Tan Tock Seng医院，日本东邦大学大森医院心血管介入中心，美国休斯顿德州医学中心Methodist医院Debacky心血管中心及德州大学医学部接受心内科及心血管介入培训。
擅长冠心病诊治，结构性心脏介入治疗。在国内首先开展准分子激光治疗复杂冠心病。
目前担任欧洲心脏病学会委员，美国心脏病学会委员，中华医学会心血管分会冠心病与动脉粥样硬化学组委员，北京医学会心血管分会理事，青委会副主任委员，中国医师协会心血管分会结构学组委员等，北京生理学会理事。
