Caveolae蛋白质组学研究血流动力学激活血管内皮的机制
2015-12-04 23:38
动脉粥样硬化是一种局灶性分布的炎症反应性疾病，内皮功能障碍是其最早期改变。尽管所有动脉暴露在相同的血液成份中，但病变常常发生在动脉血管分叉处或弯曲处，提示局部血流动力学改变在动脉粥样硬化形成中起着重要作用。
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同一种蛋白在不同的亚细胞器的定位直接影响其功能。作为信号分子整合的平台，脂筏，又叫caveolae，广泛分布在不同各类的细胞膜表面，内皮细胞表面富含脂筏结构，其参与内皮细胞许多重要的生理功能：感受细胞内胆固醇水平并参与胆固醇代谢，感受并传导血流剪切力信号，为许多信号分子相互作用提供平台。我们利用蛋白质组学的方法对脂筏介导的血流剪切力调节的内皮功能进行了系列研究。
运用液相色谱与质谱连用的定量蛋白质组学的方法，我们分析了不同形式流体剪切力（脉动流和洄流）处理后内皮后脂筏中的蛋白质转位情况。不同刺激下，三百多种蛋白质均发生了转位。我们将所得到的大量蛋白质进行功能分类，并挑选其中受调节显著，并可能与动脉粥样硬化发病相关的蛋白质进行了进一步分析。结果显示，ATP合酶β链感受流体剪切力刺激并对内皮细胞功能发挥调节作用。实层流能促进ATP合酶β链自脂筏向线粒体转位，而洄流则能促使其自线粒体向脂筏转位，而ATP合酶β链向脂筏中转位的生理意义在于其作为一组特异性T淋巴细胞亚群-γ/βT细胞表面受体TCR的特异性配体介导洄流刺激下γ/δT细胞与内皮细胞的结合，释放炎症因子，从而诱导内皮细胞功能紊乱。
同时，洄流还能促进整合素？5在细胞骨架和caveolin-1介导下向脂筏内转位并激活，进而激活炎症小体，调节内皮细胞炎症反应。在整合素？5敲除小鼠中也表现出洄流引起的内皮炎症反应减轻的表型。与LDLR敲除小鼠杂交可以减轻主动脉粥样斑块形成，提示了局部血流动力学改变在动脉粥样硬化形成中的新机制。