研究设计与人群：TAILOR-PCI是一项开放标签、国际化、多中心、优效性的随机对照临床试验。入选人群：年龄≥18岁，因ACS或稳定型CAD接受PCI治疗、并需要12个月DAPT治疗的患者。主要排除标准：PCI手术失败；已知CYP2C19基因型；计划在PCI术后30天对任意血管行血运重建治疗或12个月内计划对靶血管行血运重建治疗。

PCI术后经筛选和知情同意后，患者被随机分为传统治疗组（Conventional therapy, CT ; n=2641）和基因指导治疗组（Genotype-guided therapy, GG; n =2635）。传统治疗组接受氯吡格雷（75mg qd）治疗，基因指导治疗组患者进行快速基因诊断（16分钟内即可完成），结果为CYP2C19*2/*3非携带者给予氯吡格雷（75mg qd）治疗。12个月后，两组患者均用TaqMan检测基因型，进而对CYP2C19*2/*3携带者进行初步分析，比较两组患者发生心血管事件的差异（传统治疗组中n=946，基因型指导治疗组中n=903）（图1）。主要终点：PCI术后主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE），包括心血管性死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成和严重复发缺血的复合终点。次要终点：TIMI 定义的大出血或小出血事件。分别于受试者出院时、PCI术后1个月、6个月和1年时对患者进行随访。

图1  TAILOR-PCI试验流程图

试验结果：CT组和GG组受试者的中位年龄均为62岁。受试者来自美国、韩国、加拿大和墨西哥四个国家。同CYP2C19 LOF次要等位基因频率的种族差异特征一致（东亚人群比例较高），尽管两组中东亚人群所占比例较少（CT组：22%，GG组23%），但两组中CYP2C19 LOF携带者东亚人群占比较高（CT组38%，GG组38%）（图2）。基线特征分析提示，ACS比例高达85%，而GG组中仍有15%的患者继续服用氯吡格雷而非替格瑞洛。

图2  患者基线及手术资料

同CT组相比，12个月时尽管GG组MACE事件的发生风险降低了34%（矫正后风险比0.66；95%CI，0.43~1.02；P=0.056），但两组差异无统计学意义。而前3个月的结果表明，在通过基因检测识别CYP2C19*2/*3携带者中，替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷， MACE事件的发生风险降低了80%（HR=0.21，P=0.001）（图3），但随着时间的延长，替格瑞洛的获益优势逐渐消失。安全性结果显示，两组的出血事件的发生率差异无统计学意义（图4）。

图3  TAILOR-PCI研究随访3个月复合终点事件结果

图4  TAILOR-PCI研究安全性结果

除时间-事件分析外，研究期间发生的每个终点事件（心肌梗死、脑血管意外、支架血栓形成、严重复发缺血、心血管死亡）均有助于估计治疗效果。在预设的敏感性分析中，将研究期间受试者发生的每一次主要终点事件（而非“第一次事件发生时间”）都纳入统计学分析，结果表明，同CT组相比，GG组缺血事件的发生风险降低了40%（HR=0.6,95%CI：0.47-0.89，P=0.011）。

亚组分析中分别纳入了冠心病的类型、受试者年龄、性别、是否吸烟、糖尿病、种族、入组地区、BMI、心衰史、eGFR以及出院时是否使用质子泵抑制剂等因素，结果表明，每个亚组中MACE事件的发生率均无统计学差异。（图5）

图5  TAILOR-PCI试验亚组分析结果

尽管TAILOR PCI试验12个月的结果未能获得阳性结果，但研究者考虑在设计中可能存在研究统计效能不足无法检测出GG组和CT组间的差异，因此尝试通过延长随访时间从而观察是否GG策略可以影响更加长期的预后。

故此TAILOR-PCI开启延长随访研究，旨在评估基于CYP2C19基因分型的初始抗血小板治疗是否对长期的缺血和出血事件产生深远影响。该研究主要终点仍为主要心血管不良事件(MACE)，MACE包括心血管死亡、心肌梗死、中风、明确或可能的支架血栓形成以及严重的复发缺血。安全终点是TIMI标准定义的大出血或轻微出血。延长随访人群与起初研究人群基本一致，在初始的1849名CYP2C19 LOF携带者中，最终1700名患者完成随访。在CT与GG组的平均随访时间分别为39个月（24,54）、38个月（24,52）。通过延长随访时间（大于1年）发现，与CT组相比，GG组患者在12个月后继续服用P2Y12抑制剂比例更低（GG vs CT，43% vs 57%），特别是应用替格瑞洛的患者（23%）（图6）。研究结果发现在接受PCI的CYP2C19 LOF患者中，在39个月的长期中位随访中，最初的基因型指导口服P2Y12抑制剂策略与传统的氯吡格雷治疗相比，在减少缺血事件方面没有显著差异（校正HR: 0.95 (0.70, 1.29)，P =0.74）（图7），两组的出血事件同样相似（校正 HR: 1.10 (0.60, 2.04)，P =0.75）（图8）。亚组分析（包括临床类型、年龄、性别、吸烟、糖尿病、种族、国家、BMI、心衰病史、肾功能受损、质子泵抑制剂的使用）结果表明，每个亚组中的MACE事件的发生率无明显统计学差异（图9）。

图6-1  P2Y12受体抑制剂在研究人群中的使用情况（%）

图6-2  P2Y12受体抑制剂在研究人群中的使用情况（%）

图7  TAILOR-PCI延长随访的主要终点事件结果

图8  TAILOR-PCI延长随访的安全性结果

图9  TAILOR-PCI延长随访的亚组分析结果

TAILOR-PCI研究是迄今规模最大的评估使用CYP2C19基因检测来指导治疗策略的研究。在需要接受PCI治疗且携带CYP2C19 LOF基因的ACS和稳定型CAD患者中，与传统DAPT治疗策略相比，基因型指导的DAPT治疗策略并不能使患者PCI术后12个月以及3年随访时的缺血事件发生风险显著降低，且两种治疗策略的出血风险相近似，P2Y12受体抑制剂的更换未增加出血发生率，在安全性终点TIMI大出血或小出血发生率方面，基因指导治疗组VS传统治疗组无明显差异。对主要终点的预先指定的敏感度分析发现，研究期间发生的累积主要终点事件减少了40%（95%CI 0.41~0.89，P=0.011），提示GG策略可以降低整体的事件负荷。事后分析显示，与未接受基因指导治疗的患者相比，接受基因指导治疗的患者在治疗前三个月的不良事件发生率降低了近80%，这说明了基因指导治疗的最大获益可能发生在这一血栓高风险时期。然而在当代冠心病介入治疗中，应用更加安全有效的药物洗脱支架和强化的降脂药物治疗，使得随着时间推移，缺血性事件风险明显下降，在TOPIC、TWILIGHT、STOP DAPT2等研究中发现早期的DAPT降阶治疗并未增加缺血事件风险。因此，对于强化抗血小板治疗的需求可能更多的局限在最初的1-3个月。

TAILOR-PCI研究的结果对我国乃至东亚人群的抗血小板治疗具有重要的借鉴意义。既往ACS治疗发展中，我们应用的指南所采用的证据大多来源于西方人群，然而东亚人群自身特点使得相同的治疗方案可能产生不同的临床结局。在接受PCI的东亚患者中，尽管在接受P2Y12抑制剂治疗后，CYP2C19功能缺失等位基因的患病率更高，双联抗血小板治疗期间更容易出现血小板高反应性，但患者出现缺血事件与白人相似或甚至更低^[1-3]。在TAILOR-PCI研究中，CYP2C19 LOF携带者在东亚人群中远高于高加索人群（59.2% vs. 25.8%, P<0.001），然而高加索人群CYP2C19 LOF携带者的缺血事件风险是东亚人群的1.8倍（7.3% vs. 4.1%)），且东亚人群应用替格瑞洛后的绝对获益相对更低（1.4% vs 2.6%）。这种现象最早是在2011年由Jeong和合作研究人员发现的，他们提出了“东亚悖论”的概念^{[4, 5]}，这表明东亚患者的抗血小板效应有不同的治疗靶点。同时，既往研究发现东亚人群的出血风险显著高于高加索人群。因此，我们需要更加谨慎的评估以制定更加精准的方案。

尽管在TAILOR-PCI研究中，基因型指导PCI未能显现出长期优势，但其减少短期风险（3个月内）的获益仍然值得关注；同时在未来的研究中，对于慢代谢型CYP2C19 LOF携带者，高危冠脉解剖特征以及接受复杂介入操作等患者，基因型指导的抗血小板策略仍然可能具有重要意义，而对于东亚人群短期DAPT后的替格瑞洛单药治疗或减量替格瑞洛可能是未来东亚ACS患者更好的选择。