为了评估ARNI与缬沙坦应用于终末期HFrEF患者的疗效、安全性和耐受性，Douglas L等设计了LIFE研究。这是一项为期24周的前瞻性，多中心，双盲试验，入组标准见表1。

表1 LIFE研究入组标准

335例终末期HFrEF患者1:1随机分组，治疗组每天口服两次沙库巴曲/缬沙坦(Sac/Val),对照组每天口服两次缬沙坦（Val）联合安慰剂，见图1。4周后治疗组将药物逐渐滴定至Sac/Val 97 mg/103 mg或最大耐受剂量每天两次，对照组滴定至Val160 mg或最大耐受剂量每天两次。

图1 LIEF 设计流程图

主要终点是通过第2、4、8、12和24周测量的NT-proBNP水平曲线下面积与基线的比例变化。次要终点包括有效性指标，即存活天数，院外无心衰事件生存时间及安全性指标，即药物耐受性、低血压、肾功能恶化、高钾血症发生率。主要的三级临床结果定义为心血管死亡或心衰住院、全因死亡。

由于冠状病毒疾病（COVID-19）疫情的影响和患者安全性的关注，LIFE试验的注册于2020年3月23日暂停。并将随机分组的患者人数从400人减少到335人，见图2。修订后的统计分析计划规定分析将是仅限335名随机患者，因此收集的临床终点数据未受影响。

图2 研究入组及随访情况

入组患者基线情况见表2，可以看到LIFE研究入组的患者的确心力衰竭更重，平均射血分数在治疗组为19.9%，对照组为20.9%。

表2 LIFE基线资料

随访24周，研究结果显示第2、4、8、12和24周测量的NT-proBNP水平曲线下面积在两组间无明显差异，见图3。 Sac/Val和Val治疗均未使NT-proBNP中位数在24周内低于基线水平，与Val相比Sac/Val在降低终末期HFrEF患者的NT-proBNP水平方面差异无统计学意义。

图3 NT-proBNP与基线之比的比例变化的AUC

Sac/Val和Val两组患者间的心血管死亡风险、心衰住院率无统计学差异，见图4。

图4 心血管死亡或心衰住院率及心衰住院率

两组间在次要终点的安全性指标，包括住院日和无心衰发作的生存期，以及药物耐受性、低血压、肾功能恶化、高钾血症发生率等均无明显统计学差异，见表3

表3 次要终点安全性指标比较

综上提示Sac/Val在降低NT-proBNP水平方面不优于Val；相比与Val，Sac / Val不能改善存活，减少住院日和无心衰发作的生存期； 相比Val，Sac / Val并未降低因心血管原因死亡、心衰住院次数及全因死亡风险。因此研究结论如下，LIFE研究显示与缬沙坦对比ARNI在降低终末期HFrEF患者的NT-proBNP水平方面无差异，同时两者的安全性方面也无差异。

对比LIFE研究与PARADIGM-HF研究，LIFE研究中患者病情更重，血压更低，LVEF水平更低，而NT-proBNP水平更高。LIFE的磨合期较短，并且使用的Sac/Val剂量低于PARADIGM-HF中分配自Sac/Val所需的剂量。LIFE的对照组为缬沙坦，而PARADIGM-HF对照组使用依那普利。该研究试图为终末期HFrEF提供更充分的ARNI使用证据，然而LIFE研究并未像PARADIGM-HF研究那样得到ARNI更优的阳性结果。LIFE的阴性结果，也提示我们随着心衰的恶化发展，RAAS的慢性过度激活有可能会弱化或抵消利钠肽系统对心脏，血管和肾脏的作用。尽管如此，对于终末期HFrEF患者，缬沙坦和ARNI的应用在疗效和安全性上无差异，实际上也为ARNI在这部分人群中的应用，提供了一定的证据支持。