SGLT2抑制剂最初用于治疗糖尿病，随后的研究显示，在HFrEF患者中，无论患者是否伴有糖尿病，SGLT2抑制剂均可降低心力衰竭恶化或因心血管疾病导致死亡的风险。然而，有关SGLT2抑制剂在急性失代偿性心力衰竭患者早期使用的疗效和安全性尚缺乏相关数据，早期启动SGLT2抑制剂治疗是否会导致低血压和急性肾功能不全等风险升高？既往的研究主要证明了SGLT2抑制剂用于HFrEF患者的心血管获益，这样的心血管保护效应能否扩展到HFpEF？研究表明对eGFR＜30ml/min/1.73m²患者SGLT2抑制剂基本无增加尿糖排泄效应，索格列净具有SGLT1抑制效应，减少肠道葡萄糖吸收，是否可在更低eGFR水平和微量/无尿蛋白患者获益？是否可应用于eGFR更低的患者？

在此研究背景下，SOLOIST-WHF研究和SCORED研究应运而生。其研究结果由Deepak L Bhatt研究团队发表在2020及2021年《NEJM》杂志上，结果显示索格列净在SOLOIST-WHF研究和SCORED中获得双赢，SOLOIST-WHF研究涉及糖尿病合并失代偿性心衰的患者，显示索格列净可显著降低上述患者心血管死亡、因心衰恶化住院或就诊综合风险33%（HR:0.67; 95%CI 0.52 -0.85; p<0.001）（见图2），降低患者第一次要终点（因心衰恶化住院或就诊风险）36%（HR:0.64; 95%CI 0.49-0.83; p<0.001），但对心血管原因或全因死亡的发生率未见明显获益。SCORED研究涉及糖尿病合并CKD的患者，索格列净降低上述患者心血管死亡、因心衰恶化住院或就诊综合风险26%（HR: 0.74; 95%CI 0.63-0.88; p＜0.001）（见图3），降低第一次要终点（因心衰恶化住院或就诊风险）33%（HR: 0.67; 95% CI, 0.55 - 0.82; p＜0.001），但对心血管死亡、复合肾脏终点和全因死亡率未见明显获益。在这两个截然不同的患者群体中，索格列净均改善了患者的预后，但上述两项研究均在新冠肺炎疫情期间失去赞助而提前终止，由于入组人数不够及随访时间不足导致亚组分析结果难以推导。

图2 SOLOIST-WHF研究主要终点累计发生率

图3 SCORED研究主要终点累计发生率

2021年5月17日ACC.21大会上公布的Benefits of SGLT1/2 Inhibition with Sotagliflozin in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction将SOLOIST-WHF研究和SCORED研究的数据进行了合并分析，探究双重SGLT1/SGLT2抑制剂索格列净对心衰患者（包括HFpEF）的治疗获益。

SOLOIST-WHF研究和SCORED研究的数据进行合并后共获得11784例患者随访资料，结果显示索格列净可以降低上述患者因心血管死亡、因心衰住院或急诊就诊的综合风险28%（HR 0.72; 95% CI 0.63-0.82; P=0.000002）（见图4）。

图4 SOLOIST-WHF研究和SCORED研究的数据进行合并后索格列净降低心血管死亡、因心衰住院或急诊就诊的综合风险28% 

SOLOIST-WHF研究和SCORED研究的数据进行合并后共获得11784例患者随访资料，再按照EF值将患者分为3组，其中1758例患者EF值＜40%，1357例患者EF值介于40-50%，8669例患者EF值≥50%，结果表明索格列净降低上述患者因心血管死亡、因心衰住院或急诊就诊的综合风险分别为22%（HR 0.78; 95% CI 0.63-0.96; P=0.02）、39%（HR 0.61; 0.44-0.84; P=0.003）和30%（HR 0.70; 0.57-0.86; P=0.0008）,其中EF值介于40-50%的患者获益最为显著（见图5）。进一步按性别分层发现索格列净对男性和女性心衰患者的心血管获益取得一致性结果（见图6）。

图5 SOLOIST-WHF研究和SCORED研究的数据进行合并后按EF值分组的索格列净降低心血管死亡、因心衰住院或急诊就诊的综合风险

进一步纳入SOLOIST-WHF研究和SCORED研究中满足2年内心衰病史患者，共获得2953例患者随访资料，根据EF值进行分层分析，其中1758例患者EF值＜40%，456例患者EF值介于40-50%，739例患者EF值≥50%，结果表明索格列净降低上述患者因心血管死亡、因心衰住院或急诊就诊的综合风险分别为22%（HR 0.78; 95% CI 0.63-0.96; P=0.02）（见图7）、39%（HR 0.61; 95% CI 0.40-0.94; P=0.02）（见图8）和37%（HR 0.63; 95% CI 0.45-0.89; P=0.009）（见图9）,其中EF值介于40-50%的患者获益最为显著。

图7 EF值＜40%组患者应用索格列净降低上述患者因心血管死亡、因心衰住院或急诊就诊的综合风险22%

图9 EF值≥50%患者应用索格列净降低因心血管死亡、因心衰住院或急诊就诊的综合风险37% 

针对SCORED研究中6738例无心衰病史且EF值≥50%的患者进行分析发现，索格列净可以显著降低上述患者因心血管死亡、因心衰住院或急诊就诊的综合风险27%（HR 0.73; 95% CI 0.54-0.99; P=0.04）（见图10），进一步发现无心衰病史的合并CKD的2型糖尿病也可在索格列净使用后取得心血管获益。

图10 无心衰病史且EF值≥50%的患者进行分析索格列净可以显著降低上述患者因心血管死亡、因心衰住院或急诊就诊的综合风险27%

进一步纳入SOLOIST-WHF研究和SCORED研究中有心衰病史的患者共4500例，按EF值进行分层分析，其中1758例患者EF值＜40%，811例患者EF值介于40-50%，1931例患者EF值≥50%，结果表明索格列净降低上述患者因心血管死亡、因心衰住院或急诊就诊的综合风险分别为22%（HR 0.78; 95% CI 0.63-0.96; P=0.02）、43%（HR 0.57; 0.40-0.82; P=0.002）和33%（HR 0.67; 0.51-0.89; P=0.006）（见图11）,其中EF值介于40-50%的患者获益最为显著，进一步按性别分层发现索格列净对男性和女性心衰患者的心血管获益取得一致性结果（见图12）。

图11 索格列净降低不同EF值心衰患者因心血管死亡、因心衰住院或急诊就诊的综合风险

图12 索格列净对男性和女性心衰患者的心血管获益取得一致性结果

将SOLOIST-WHF研究和SCORED研究中的11784例患者进行意向性治疗分析显示索格列净可降低患者因心血管死亡、因心衰住院或急诊就诊的综合风险28%（HR 0.72; 95% CI 0.63-0.82），其中降低因心衰住院或急诊就诊的风险34%（HR 0.66; 95% CI 0.56-0.78），但对心血管死亡风险没有改善，进一步治疗分析显示索格列净可降低患者心血管死亡风险23%（HR 0.77; 95% CI 0.60-0.98）。（见图13）

图13 意向性治疗分析和治疗分析比较

针对纳入SOLOIST-WHF研究和SCORED研究中有心衰病史的患者共4500例，结果表明索格列净降低上述患者因心血管死亡、因心衰住院或急诊就诊的综合风险29%（HR 0.71; 95% CI 0.61-0.83），其中降低因心衰住院或急诊就诊的风险32%（HR 0.68; 95% CI 0.57-0.81），但对心血管死亡风险没有改善，进一步治疗分析显示索格列净可降低患者心血管死亡风险27%（HR 0.73; 95% CI 0.55-0.98）。（见图14）

图14 意向性治疗分析和治疗分析比较

综上，SOLOIST-WHF研究和SCORED研究的数据进行合并分析，显示索格列净显著降低了所有EF水平（包括HFpEF）患者的心血管死亡、心衰住院和急诊就诊的综合风险。本研究是首次从预先设定的RCT显示索格列净对HFpEF的治疗有显著效果，此外还显示了对女性一致和显著的获益。SOLOIST-WHF研究试验拟入组4000例，因新冠疫情导致试验提前终止，仅纳入患者1222例，入组人数没有达到预设数目，而SCORED研究也因提前终止试验导致随访时间缩短，限制了部分终点事件分析的统计效能。但是SOLOIST-WHF研究和SCORED研究合并分析仍然得出了索格列净组主要终点事件显著下降的结果，并且治疗性分析显示索格列净组心血管原因死亡风险下降。虽然部分分析是预先设定的，还有一部分分析是事后分析，但在重要获益方面两种分析的结果是一致的。该研究为索格列净在心力衰竭患者的临床应用提供了重要试验证据。