以降糖药身份上市的钠葡萄糖协同转运体-2（SGLT-2）抑制剂达格列净，不仅具有可靠的降糖作用，近几年在不伴有糖尿病的心衰、慢性肾脏病人群的研究探索，结果均令人振奋。2020年4月到2021年1月阿斯利康公司联合美国圣卢克中美洲心脏研究所共同进行了一项针对严重并发症危险因素的COVID-19住院患者应用达格列净的Ⅲ期临床研究，DARE-19研究，其中危险因素包括：高血压、2型糖尿病、动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerosis cardiovascular disease， ASCVD）、心衰、慢性肾脏病3-4期。该研究旨在评估达格列净是否降低COVID-19住院患者的疾病进展、临床并发症及死亡风险。该研究在2021年5月16日ACC年会上公布。 

2019年底新冠（COVID-19）疫情全球爆发，早期流行病学数据显示将近24%的COVID-19患者需要ICU治疗，尽管呼吸衰竭是很多COVID-19患者的主要表现，但是随着对COVID-19疾病的认识，逐渐发现COVID-19是一个系统性疾病，而且伴有心血管和肾脏合并症更常见，可能是导致不良预后的关键驱动因子。由此推测，在高危患者中对这些并发症予以预防，可能会降低疾病严重程度和不良事件风险。既往研究表明，钠葡萄糖协同转运体-2抑制剂达格列净对于慢性心血管代谢疾病风险人群（2型糖尿病、心衰、慢性肾脏病）提供器官保护，而且对于急性疾病的多个病理生理通路存在有益的影响，因此推断达格列净可应用于合并高危并发症风险的COVID-19住院患者。

DARE-19研究是一个国际性、平行组、随机双盲、安慰剂对照、研究者赞助的III期临床试验。该研究一共入选了1250例合并高危并发症危险因素的COVID-19住院病人，在进行基础治疗的同时随机分为达格列净组（n=625，达格列净10mg/日）及安慰剂组（n=625），接受治疗30天，随访时间90天。本研究入选人群平均年龄62岁，女性43%，平均收缩压127mmHg，其中2型糖尿病51%，ASCVD16%。

关键入选标准：

确诊可以感染新冠病毒住院患者，住院日期≤4天；

氧饱和度≥94%或吸氧氧流量≤5L/min；

胸部X线COVID-19表现；

≥1个危险因素（高血压、2型糖尿病、动脉粥样硬化性心血管疾病、心衰、慢性肾脏病3-4期）。

主要排除标准：

已经出现了危重症；

eGFR＜25L/min/1.73m²；

1型糖尿病；

之前曾发生过糖尿病酮症酸中毒。

主要观察终点

1.预防性观察终点（应用达格列净以来第一次发生主要临床事件）

呼吸系统：侵入性或非侵入性机械通气；

心血管系统：应用升压药物、正性肌力药物，新发或恶化的心衰，持续的室速/室颤，需要复苏的心脏骤停；

肾脏：肌酐加倍或出现透析；

全因死亡。

2. 康复性观察终点：复合分层终点

死亡；

器官衰竭；

住院30天临床症状；

出院时临床表现（＜30天住院时长）。

1. 主要终点：

器官衰竭或死亡风险：应用达格列净组与安慰剂组相比为11.2%vs13.8%（p=0.17），虽然达格列净组器官衰竭与死亡风险有下降趋势但统计学差异无显著意义。

疾病恢复主要终点：无论是疾病的改善情况、稳定性及恶化状态，分析达格列净组的获胜率（win ratio）是1.09（95%CI 0.17-1.22，p=0.14），统计学差异无显著意义，提示达格列净组较安慰剂组未改善COVID-19疾病进程及疾病的康复。

2. 二级终点：

肾脏复合终点：达格列净组与安慰剂组比较为7.7％和10.4％（危险比0.74，95％CI 0.50-1.07），提示达格列净组较安慰剂组发生肾脏合并症有下降趋势；全因死亡率：达格列净组与安慰剂组比为6.6％和8.6％，两组无显著差异（p> 0.05）。

3. 安全性耐受性分析：

应用达格列净组不良事件与安慰剂组无显著差异，同时，应用达格列净组不良事件有下降趋势，发生急性肾损伤较安慰剂组明显下降，而且达格列净组只发生2例可控制的酮症酸中毒，安全性及耐受性与以往研究一致。

应用达格列净治疗30天，达格列净组较安慰剂组未能显著性降低COVID-19住院患者的器官衰竭、死亡风险及改善疾病进展及预后。达格列净组在肾脏保护方面有下降趋势，不良反应两组之间亦无明显差异。

2019年底全球爆发新冠（COVID-19）疫情，随着对COVID-19疾病的不断认识，COVID-19是一个系统性疾病，与COVID-19疾病进展相关的危险因素包括高龄、心脏代谢共病包括2型糖尿病、ASCVD、高血压、心衰和慢性肾脏病；此外观察性研究显示年龄、男性、肥胖、种族、慢性心脏病、肾功能下降是COVID-19相关死亡的预测危险因素。针对COVID-19住院患者近早康复、减少并发症及死亡成为治疗的首要任务。

达格列净是同类首个SGLT2抑制剂，随着科学研究的不断进展，人们发现单个器官的受损可导致其他器官功能障碍，这也是世界范围内包括2型糖尿病、心力衰竭和慢性肾脏病在内的主要死亡原因。 达格列净针对糖尿病患者的器官保护研究，以及在伴或不伴糖尿病的心衰人群（DAPA-HF）研究、伴或不伴有糖尿病的慢性肾脏病人群的研究（DAPA-CKD）都取得了良好的结果。DARE-19研究是评估SGLT-2抑制剂治疗有发生严重并发症危险因素的COVID-19住院患者的安全性有效性的第一个Ⅲ期临床研究。心脏、肾脏和代谢共病与COVID-19患者的不良预后和死亡相关。而目前有充足的数据支持达格列净或许可以改善COVID-19住院患者的风险。

DARE-19针对有高危并发症风险的COVID-19住院患者在标准治疗的基础上，加用达格列净并未获得预期结果。考虑与研究期间患者的预后迅速改善，因此很难产生足够的事件以达到统计的确定性，但是DARE-19研究仍然提供了关于应用SGLT2抑制剂治疗COVID-19住院患者的潜在益处的重要数据，达格列净组的器官功能障碍（呼吸、心血管、肾脏）与死亡风险有下降趋势，而且在肾脏保护方面也显示明显的下降趋势，同时达格列净在COVID-19住院患者早期应用并未发生急性肾损伤增多及明显的酮症酸中毒。在研究初期有学者提出在急性病状态应用达格列净会增加急性肾损伤以及酮症酸中毒，而本研究给我们提示了急性病期间应用达格列净有很好的安全性及耐受性。

DARE-19研究结果还给我们的启示是对于其他急性病患者也可尝试应用达格列净，或许SGLT2抑制剂对于这急性病的器官保护有至关重要的作用，但这需要更多的临床研究进行验证，同样的我们也期待随访90天以后的数据。目前COVID-19住院患者仍很多，像DARE-19这样的研究还会继续进行下去。