北京医学会心血管病分会青年委员会
李博宇
首都医科大学宣武医院
1949年Dr. John Madden完成了第一例左心耳切除术并提出假想—心脏外科手术过程中同时封闭左心耳(Left atrial appendage occlusion, LAAO)能够预防房颤（atrial fibrillation, AF）患者缺血性卒中的发生，但迄今为止，还没有一个大规模的临床评估试验来严格验证该设想。既往的研究已证实，经皮左心耳封堵术可以有效减少房颤患者抗凝治疗中的出血的风险；在心脏外科手术中LAAO的操作并非难事，但既往进行的LAAO预防房颤患者发生卒中的研究规模相对较小，结果也参差不齐。
在2021年5月15日ACC2021年会上Richard Whitlock教授公布了来自加拿大的LAAOS－III（The Left Atrial Appendage Occlusion Study III）临床试验的研究结果。该研究共纳入4811名患者，旨在验证LAAO对接受心脏手术的心房颤动患者预防缺血性卒中的疗效。该研究平均随访时间3.8年，主要终点是术后首次出现中风或全身性动脉栓塞的事件发生率。本研究是相关领域第一个大规模临床试验，结果具有重要的临床指导意义。
背景：
左心耳封闭术一直被认为是接受心脏外科手术的房颤患者预防脑卒中的一种方法；然而，该种术式的价值从未在随机的临床试验中得到正确的评估。两项使用经皮左心耳封堵装置的中等大小的试验表明，左心耳封堵术可能会减少中风；然而，这些研究效力不足，花费巨大，并且排除了房颤病因分类中占比超过了50%的瓣膜病房颤患者。LAAOSIII旨在评估行心脏手术的房颤患者同时进行LAAO是否能在后续的抗凝治疗进一步降低中风和全身性栓塞的风险。
方法：
入选人群为年龄≥18岁拟接受心脏外科手术的确诊房颤/房扑患者且CHA2DS2-VASc评分≥2分。同意的参与者在心脏手术时按照1:1随机分配至左心耳封闭组和对照组，前者在接受心脏外科时同时进行LAAO手术而后者未做。外科所采用的LAAO具体术式包括左心耳吻合器封闭、左心耳切除缝合和左心耳钳夹闭合等方式。心脏手术后所有患者都按照国际指南的要求继续接受规范的抗栓治疗。患者、研究团队和初级保健医生对于患者的入组情况设盲。所有患者进行治疗意向性分析。试验的主要终点为缺血性卒中或系统性栓塞的复合重点事件。手术30天后患者开始次要终点事件分析，每6个月随访一次。试验的主要安全终点事件为心衰入院。
结果：
在27个国家的105个中心共登记入组了4811名患者，排除失访那估计其他原因最终入组人数为2770人。中位随访时间为3.8年。患者的平均年龄为71岁，其中67%为男性。入组患者的CHA2DS2-VASC评分平均为4.2分。21%的患者接受了单独的CABG手术，而67%的患者接受了某种类型的瓣膜置换术。LAAO使心脏外科手术时间有所增加，但并未增加出血导致的二次手术情况和心衰导致的住院时间延长。LAAO组患者30天死亡率为3.7%，与对照组的4%相比没有显著性差异。75%的患者在随访到3年时仍在接受口服药物抗凝治疗。随访结束后LAAO组的主要终点事件（缺血性卒中或系统性栓塞）发生率为4.8%，对照组为7.0%，LAAO终点事件发生的相对风险降低了33%，差异具有统计学意义（P=0.001）。Landmark分析提示主要终点事件的减少在术后30天后更加显著—术后30天内相对风险降低18%；术后30天后相对风险降低达42%。随访结束后的次要终点事件分析提示LAAO组的缺血性卒中事件风险降低了38%，LAAO对系统性栓塞及死亡无显著影响。此外，LAAO组并未出现更多的心衰导致的入院情况。
结论：
在规范抗凝治疗的基础上，房颤患者行心脏手术过程中行LAAO能够减少33%的缺血性卒中的发生，术后30天后可减少42%的相对风险，同时并未增加任何负性事件的发生。
点评：
既往研究表明，90%的非瓣膜病房颤和60%的瓣膜病房颤的血栓都形成于左心耳。房颤患者心脏手术中同时行LAAO成为预防血栓栓塞事件的一种可能的术式选择。从理论上讲，左心耳直视下的LAAO术式简单，行心脏手术同时可以一并安全有效地切除左心耳，而且由心外膜切除或钳夹左心耳，无异物引入循环系统，不会发生装置相关的血栓形成。2005年公布的LAAOS研究对选择性冠状动脉旁路移植（coronary artery bypass grafting, CABG）的高危脑卒中患者同时行LAAO的疗效进行评估，LAAO的外科手段包括了切除、钉合、结扎、缝合、吻合器等方法。该研究初步探索了外科心脏手术中行LAAO术的安全性和有效性。77例参与者中共出现2例围术期血栓事件，137个月随访无事件。LAAO组栓塞事件发生率2.6%；对照组为5.6%，TIA发生率6.0%，LAAO呈现出一定的优势。但经缝合和吻合器封闭术后左心耳的未完全闭塞率分别为55%和28%，完全切除术后左心耳的未完全闭塞率为9.5%，且该操作与术者经验密切相关。其他回顾性研究也提示，血栓事件与左心耳的未完全闭塞相关。基于仍缺乏强有力的证据，2014年AHA/ACC心脏瓣膜病管理指南建议：如果合理使用抗凝剂仍有血栓事件，二尖瓣换瓣术中应切除左心耳（Ⅱb）。2014年AHA/ACC/HRS房颤管理指南建议：心脏手术中可以考虑左心耳切除（Ⅱb）。2016年ESC指南推荐：心脏手术时，如果房颤患者需要预防卒中，同时结扎或切除左心耳（Ⅱb）；结扎或切除左心耳后，有卒中风险者继续口服抗凝药物。
LAAOS-Ⅲ研究是迄今为止心脏外科术中LAAO预防房颤卒中疗效的最大规模的多中心随机对照临床试验，而且该研究纳入了超过60%的瓣膜病房颤患者，这是被大多数经皮左心耳封堵装置试验所排除的人群。该研究的入选人群中高危栓塞风险的患者居多，平均年龄71岁，合并心衰者超过60%，平均CHA2HDS2-VASc评分为4.2分。该研究评价了心脏手术中行LAAO操作的安全性，该术式平均额外增加搭桥手术时间6min，也会使主动脉断流时间平均延长4min，但不会增加出血原因导致的二次手术，也没有出现更多的因术后心衰导致的住院时间延长情况及更高的围术期死亡率。这些数据都提示对于有经验的心脏外科医生而言，LAAO是安全可行的。经过平均3.8年的随访，LAAO的疗效也得到了证实。从KM曲线可以看出，术后很早两组患者的生存预后情况就出现曲线分离，并且随着随访时间的延长LAAO组始终保持优势；在度过了30天的围术期后，LAAO的优势更加明显，其降低终点事件相对风险达到了42%。次要终点结果提示LAAO的获益主要得益于缺血性卒中的预防，而对于系统性栓塞和死亡未能显示出其明显的改善作用。另外，该研究还证实了LAAO并未增加因心衰导致的住院时间延长，这会适当缓解临床对左心耳闭合后因血流动力学及神经内分泌改变导致心衰增加的担忧。
总体而言，LAAOS-Ⅲ研究在一定程度上验证了高危栓塞风险的房颤患者心脏手术中行LAAO的可行性与安全性，也明确了其预防术后缺血性脑卒中的疗效。该研究结果或将改变房颤患者进行心脏手术的方式，并使高危栓塞人群发生卒中的风险降低。但需要特别指出的是，该研究中患者的服药依从性非常高，无论是LAAO组还是对照组随访3年后规律服用抗凝药的患者比例均高于75%—该术式仍然是在规律抗凝的基础之上得到了更好的疗效，而非替代了抗凝治疗。这也提醒临床医生绝不能追求术式操作而忽略基础的药物治疗，针对特定的患者采用个体化的治疗方案才能使患者得到更大的获益。
专家简介
李博宇
首都医科大学宣武医院
医学博士，副主任医师，中国老年心脏危重症联盟委员，中国老年医学学会老年高血压分会青年委员，北京心血管疾病防治研究会委员，北京青年CTO俱乐部成员，北京市北京全国心血管疾病介入诊疗技术培训项目培训基地（冠心病介入）导师。
专业方向侧重于冠状动脉介入诊疗工作，特别对于老年、合并脑血管疾病或慢性肾脏疾病的患者具有丰富的介入治疗经验；同时开展房颤患者左心耳封堵术（LAAC）、先天性心脏病介入治疗及经皮主动脉瓣置换（TAVR）等工作。2014年8月至2015年2月作为心血管疾病介入专家参加首批中国援助特立尼达和多巴哥医疗队，指导当地开展冠状动脉介入诊断及治疗工作。2017年至2018年赴日本北海道Sapporo Cardiac Center研修冠脉介入高级诊疗技术。
