2021年5月16日ACC.21大会上公布的Association Between Achieved ω-3 Fatty Acid Levels and Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With High Cardiovascular Risk-A Secondary Analysis of the STRENGTH Trial再一次加深了人们对于omega-3多不饱和脂肪酸的理解与认识。研究结果显示：高水平的EPA、DHA对高心血管风险患者主要不良心血管事件无明显作用，对其远期预后无影响。此外，补充omega-3脂肪酸会显著增加患者的房颤事件。因此，在omega-3试验中房颤风险增加的背景下，不确定任何omega-3制剂是否有净效益或危害。

此前，2018年的REDUCE-IT研究共纳入11个国家473个中心的8179例CVD或糖尿病患者。经过近5年随访发现，在服用他汀的基础上，给予omega-3脂肪酸4g/d可较安慰剂组显著减少25%的首发主要终点事件(HR 0.75，95%CI 0.68-0.83)，降低26%的次要终点事件(HR 0.74，95%CI 0.65-0.83)。按EPA水平进行亚组分析，发现EPA水平与心血管事件密切相关，与心血管事件和总死亡风险负相关。而受试者的甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、C反应蛋白水平的变化，只占总体获益的一小部分。这无疑给omega-3脂肪酸在预防、治疗心血管疾病的前景注射了一针强心剂。

但其他几项大型临床试验指出，补充omega-3脂肪酸并没有对心血管疾病预后产生优势。2018年的ASCEND试验中，给予1 g/d的omega-3脂肪酸或安慰剂（橄榄油），主要心血管不良事件在omega-3脂肪酸组和安慰剂组的发生率分别为8.9%和9.2%，(RR 0.97，95%CI 0.87-1.05)。2019年的VITAL 研究表明，1g/d的omega-3脂肪酸对中风、心血管疾病死亡等主要心血管事件没有起到预防作用，(HR 0.92，95%CI 0.80-1.06；P=0.24)。

2020年的STRENGTH大型前瞻性随机临床试验也报道了omega-3脂肪酸治疗心血管风险升高患者的主要不良心血管事件结果。该研究纳入22个国家的675所医院的13078人（8510男性，4568名女性，平均年龄62.5岁），进行平均5年随访。STRENGTH研究主要针对已接受他汀治疗但依然表现为高甘油三酯、低高密度脂蛋白胆固醇水平的心血管高风险人群，以玉米油作为对照，在既有规范治疗上，采用EPA、DHA复方制剂进行试验干预。研究最终报告了中性结果：4g/d的EPA、DHA复方制剂能显著降低心血管高风险患者的甘油三酯水平（19%），但对于主要心血管事件（包括血管再通、不稳定心绞痛住院等）并无改善(HR 0.99，95%CI 0.90-1.09)。

大型临床试验的结果的差异，引发了一系列科学上的思考。在REDUCE-IT研究中，以矿物油而非STRENGTH研究中的玉米油作为安慰剂。结果显示，与基线相比，食用矿物油可增加LDL-C水平10.9%，hsCRP水平32.3%。REDUCE-IT研究良好的结果是否可能由对照组补充矿物油的毒性所致？此外，REDUCE-IT研究中，受试者因服用EPA纯化制剂，其血浆EPA水平明显高于STRENGTH研究整体水平，更高的血浆EPA水平是否能带来更好的心血管保护作用？最后，STRENGTH研究以EPA、DHA复方制剂而非EPA纯化制剂作为试验组患者干预药物，DHA成分是否存在抵消EPA好处的可能，从而在主要终点上产生恰好中性的结果？据此，于2021年5月16日ACC.21大会上公布的Association Between Achieved ω-3 Fatty Acid Levels and Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With High Cardiovascular Risk-A Secondary Analysis of the STRENGTH Trial便对后两个问题进行了分析及探讨。

STRENGTH研究的二次分析，基于干预后12月获取的总计10382名受试者EPA、DHA水平[5175名omega-3羧酸治疗患者(49.8%)和5207例玉米油治疗患者(50.2%)]，根据体内EPA、DHA水平高低，进行三分位组，并以此探究EPA、DHA水平上三分位组(水平最大组)的受试者相较于玉米油对照组的主要不良心血管事件影响。结果显示，omega-3羧酸治疗患者总体血浆EPA中位水平为89μg/ml(四分位间距：46-131μg/ml)，血浆DHA中位水平为91μg/ml(四分位间距：71-114μg/ml)；上三分位组患者血浆EPA中位水平为151μg/ml(四分位间距：132-181μg/ml)，血浆DHA中位水平为118μg/ml(四分位间距：102-143μg/ml)。与对照组的玉米油治疗相比，EPA和DHA上三分位组患者的主要心血管不良事件校正危险比分别为0.98 (95%置信区间，0.83-1.16；P=0.81)，和1.02 (95%置信区间，0.86-1.20；P=0.85)（图1）。在Omega-3羧酸制剂治疗的患者中，EPA和DHA的上三分位水平对心血管高风险患者既无益处也无危害。

从细节来看，包括心血管死亡、心肌梗死、中风、冠状血管再通或不稳定性心绞痛再住院在内的主要心血管不良事件，玉米油治疗的5207名患者共计发生574 (11.0%)起，全部Omega-3羧酸治疗的5175名患者共计发生575 (11.1%)起；而在5175名接受Omega-3羧酸治疗的患者中，EPA或DHA水平上三分位组的1715、1718名受试者分别发生194 (11.3%)起和196 (11.4%)起主要心血管不良事件（表1）。

再看到EPA和DHA水平变化率和主要心血管不良事件风险的关系。在EPA水平增幅最大的患者(上三分位)中，主要心血管不良事件发生率为11.7% (1724人中发生202起)，而玉米油组为11.0% (5207人中发生574起)，两组风险比为1.03 (95%置信区间，0.88-1.21；P =0.69)；这一情况在DHA水平增幅最大的患者(上三分位)中类似，事件发生率为12.1% (1725人中发生208起)，较玉米油组风险比为1.12 (95%置信区间，0.96-1.32；P =0.16)（表2）。

关于ω-3脂肪酸对心血管影响的争论已经持续了几十年，许多试验检验了ω-3脂肪酸对心血管的影响。早期临床试验设计不完善：纳入人群存在明显的地区特异性且人数较少，不同人种可能存在omega-3多不饱和脂肪酸生物利用度的偏差；多项一级预防研究中，缺乏血浆omega-3多不饱和脂肪酸浓度检测；对照组以矿物油作为安慰剂的选择也有待商榷。虽然此前美国食品和药物管理局给出声明：没有足够的证据证明使用矿物油作为安慰剂产生的毒性会显著改变治疗结果。然而，这些决定是在STRENGTH试验完成之前做出的，这使得人们对于安慰剂的选择又有了更多的见解。2017年美国心脏协会关于omega-3脂肪酸补充剂的科学咨询建议，将omega-3脂肪酸用于冠心病和心力衰竭患者的二级预防是合理的。而STRENGTH研究对于高心血管风险的患者的患者中omega-3脂肪酸水平与主要不良心血管事件之间关系的阐述，均指向一个终点，即不支持通过药理学手段达到更高的EPA血浆水平以期减少主要不良心血管事件。日前由美国食品和药物管理局批准上市的鱼油处方药物，Vascepa，已于临床使用，并针对高甘油三酯患者预防心血管疾病，作为他汀类药物最大耐受剂量的补充疗法。但这次的STRENGTH研究结果在给大家一个警钟。尽管在上三分位组中患者血浆EPA含量增加了443%，但对于减少主要心血管不良事件无明显作用。曾经有声音认为，REDUCE-IT与STRENGTH结果的差异，在于DHA的存在可能会抵消EPA的保护作用。但此次研究显示，即使上三分位组中患者DHA水平提高了68%，但其对于心血管主要不良事件的发生并没有促进作用。此外，令人担忧的是，补充Omega-3羧酸制剂会显著增加患者的房颤发生事件。在这种omega-3试验中房颤风险增加的背景下，人们并不确定任何omega-3制剂是否有净效益或危害。

此研究也存在一些局限性：研究将Omega-3羧酸制剂组进行亚组分析，这会降低各组受试人数，由此可能会降低统计效力；在将Omega-3羧酸制剂组进行亚组分析时，即使已经使用多因素分析校正HR结果，但不完全匹配的基线信息难免会带来混杂因素，影响研究结果；EPA和DHA水平之间存在中度相关性(r2 = 0.55)，使得对EPA或DHA的分析无法进行完全独立评估。此外，还需要进行更多的试验来比较玉米油和矿物油作为安慰剂的差别，以及比较纯化EPA制剂和其他配方的omega-3脂肪酸对主要心血管不良事件的作用。