动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）致死和致残率较高，临床上延缓动脉粥样硬化进展和有效降低急性心血管事件对于动脉粥样硬化事件高危患者（显著血脂或血压异常，即LDL-C≥4.9mmol/L、TC≥8mmol/L或血压≥180/110mmHg；家族性高胆固醇血症；糖尿病且不伴有靶器官损害，糖尿病病史>10年或伴其他危险因素；中度CKD；5%≤10年致死CVD发病风险≤10%）的风险管控至关重要。

免疫炎症反应已被证实在动脉粥样硬化性疾病的发病机制中起到关键作用，先天性免疫和适应性免疫共同调节动脉粥样硬化进展、斑块稳定性及血栓形成。促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化两个免疫网络的不平衡，共同促进斑块由稳定状态向不稳定状态转变，最终导致急性动脉粥样硬化事件的发生。近年来，残余炎症风险(residual inflammation risk，RIR)得到越来越多的关注，降低RIR有望改善动脉粥样硬化患者的预后。CANTOS、COLCOT和LoDoCo2试验证实了抗炎治疗可以降低主要不良心血管事件（MACEs）的发生，越来越多的抗炎药物被用于临床研究，以期降低患者体内RIR，从而进一步改善动脉粥样硬化事件高危患者的预后。

CANTOS研究证实，靶向IL-1β单克隆抗体Canakinumab显著降低复发性心血管事件，且抑制IL-1β/IL-6/CRP炎症途径活化将会达到抗炎治疗改善临床结局的目标。IL-6与动脉粥样硬化斑块形成和不稳定性有关，IL-6水平升高与健康男性未来心肌梗死风险增加有关。ASSAIL-MI（Randomized Trial of Interleukin-6 Receptor Inhibition in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction）研究作为一项多中心随机对照研究评估了IL-6受体拮抗剂tocilizumab对STEMI患者的影响，发现tocilizumab治疗显著改善了心肌挽救指数，该研究并没有以主要心血管事件为主要终点且随访时间较短，仅有6个月。纳入患者为急性冠脉综合征患者，并没有纳入稳定性动脉粥样硬化事件高危患者。因此，靶向IL-6抗体在动脉粥样硬化性疾病中的长期预后作用尚不清楚。长期抑制IL-6可能上调载脂蛋白B，升高LDL-C。在高动脉粥样硬化风险但没有系统性炎性疾病的患者中，IL-6抑制的安全性和有效性尚不清楚。

ziltivekimab是专为动脉粥样硬化研发的一种新型IL-6配体单克隆抗体，研究表明，ziltivekimab显着改善了对促红细胞生成剂治疗反应低下的血液透析患者的炎症反应标志物（J Am Soc Nephrol. 2021 Jan;32(1):211-222.）。但是，高动脉粥样硬化风险但没有全身性炎症性疾病患者中IL-6抑制的有效性和安全性尚无证据。2021年5月17日ACC2021年会公布了ziltivekimab的一项双盲，随机，安慰剂对照的2期临床试验（IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial）。RESCUE研究是在具有高动脉粥样硬化风险但没有任何临床上炎症性疾病的慢性肾脏疾病患者中进行的，于2019年6月17日至2020年1月14日在美国的40个临床中心进行。纳入标准包括年龄≥18岁，中重度（3–5期）慢性肾脏病（10mL/min/1.73m²<eGFR<60 mL/min/1.73m²）， 残余炎症风险（高敏CRP≥2mg/L）。主要排除标准包括嗜中性粒细胞绝对计数<2.0×10⁹/L，血小板计数<120×10⁹/L，尿蛋白/肌酐比值>4，活动性结核，HIV或乙型或丙型肝炎的阳性，或长期使用免疫抑制疗法。

RESCUE研究共纳入了264名受试者，符合条件的患者以1：1：1：1的比例随机分配给安慰剂组或ziltivekimab组（剂量分别为7.5mg，15mg或30mg）。受试者每4周一次接受皮下安慰剂或ziltivekimab，最长持续24周。治疗12周后，对炎症反应生物标志物、血脂和安全性进行分析。受试者进行24周随访后停用研究药物，并在研究结束时额外进行2周的药物安全洗脱期。实验室评估包括纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白A（SAA）、LDL-C、HDL-C、总胆固醇、甘油三酯、脂蛋白（a）、载脂蛋白A1（APOA1）、载脂蛋白B（APOB）、触觉珠蛋白和分泌性磷脂酶A2（sPLA2）。安全性数据包括丙氨酸转氨酶，天冬氨酸转氨酶和全血细胞计数。RESCUE研究的主要研究终点为高敏CRP值从基线到治疗12周（第13周时）的变化。次要研究终点是从基线到第13周的纤维蛋白原和SAA的变化。

主要研究终点方面，215名受试者完成了有效随访和评估，所有ziltivekimab治疗组高敏CRP降低幅度均明显高于安慰剂组，安慰剂组患者第12周高敏CRP中位数变化百分比降低了4％，相比之下，ziltivekimab单抗组在7.5mg、15mg、30mg组分别降低了77％、88％和92％（p<0.0001）。调整分层后，安慰剂组和ziltivekimab组之间高敏CRP的百分比变化中位数成对差异在7.5mg、15mg、30mg组分别为-66.2，-77.7和-87.8％（p<0.0001）。随访24周结束时，也观察到了类似的结果。在随后的2周药物洗脱期中，高敏CRP又回到了基线水平。因此，ziltivekimab对高敏CRP的影响呈现剂量依赖性作用。

每个受试者在12周时的高敏CRP百分比变化的瀑布图显示，安慰剂组中变化的分布范围很广，但是大多数接受ziltivekimab治疗的受试者高敏CRP降低幅度很大且持续降低。

次要研究终点方面，与安慰剂相比，ziltivekimab显示出剂量依赖性降低纤维蛋白原和SAA的次要生物标志物终点，sPLA2和触珠蛋白具有相似的显著剂量依赖性降低。与安慰剂组相比，Ziltivekimab显著降低脂蛋白（a）达16.4-25.0％，轻微升高APOB、HDL-C和APOA1水平，但同时也升高了甘油三酯水平。治疗12周后，未观察到ziltivekimab与安慰剂之间eGFR或尿白蛋白/肌酐比值存在差异。

药物安全性方面，在整个试验过程中，ziltivekimab三个剂量组中均未观察到天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶增加至正常上限的3倍以上，未观察到严重的注射相关反应。安慰剂组有1例心血管死亡，Ziltivekimab 7.5mg和15mg组各有1例非致死性心肌梗死。

中度慢性肾脏疾病且IL-6或高敏CRP升高的患者的主要不良心血管事件风险较高，而目前证实抗炎治疗有效的秋水仙碱禁用于慢性肾脏病患者。因此，RESCUE研究的重要发现提示，ziltivekimab有望纳入慢性肾脏病，高残余炎症风险和已确定的心血管疾病人群的抗炎治疗策略。

研究者总结了RESCUE研究的一些局限性：

（1）总样本量小和治疗持续时间适中，安全性结果需要在较大样本人群中进行外部验证；

（2）研究数据的可靠性可能受到COVID-19大流行的影响；

（3）使用CRP的变化作为主要终点，而不是使用IL-6本身的变化；

（4）研究仅在美国进行，结论可能无法完全推广到其他国家/地区人群。

除此之外，RESCUE研究的局限性也表现在：

（1）慢性肾脏病仅是动脉粥样硬化心血管高风险人群的其中一个亚型，其结论是否适用于其他的高风险人群尚待证据支持；

（2）主要终点为高敏CRP的变化，而不是以心血管事件作为主要终点，ziltivekimab能否有效降低主要不良心血管事件尚待进一步的循证医学证据支持。

总之，在RESCUE研究中，新型IL-6配体单克隆抗体ziltivekimab在减少与动脉粥样硬化相关的多种炎症和血栓性生物标记物方面非常有效，而没有与该类别其他药物相关的毒副反应、总胆固醇/HDL-C或APOB/APOA1比值的不利变化，也没有严重的注射部位反应。未来，需要在高敏CRP升高和已确诊心血管疾病的慢性肾脏疾病患者中进行大规模心血管预后RCT研究，以确定这种新型抗炎策略是否可降低复发心血管事件。同时也需要大型RCT研究验证ziltivekimab在其他动脉粥样硬化性心血管疾病高危患者中的抗炎治疗的有效性和安全性。