北京医学会心血管病分会青年委员会
王继红 刘彤
北京积水潭医院心内科
阿司匹林作为一个百年老药，用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）已有五六十年的历史，阿司匹林已经在超过13.5万名高危ASCVD的患者中进行了随机对照研究，并已被证实可以使严重的心血管事件减少约20%，但随之而来的是出血风险的增加。CURRENT-OASIS 7研究结果显示：患有急性冠脉综合征人群口服低剂量(75-100 mg/d)与高剂量(300-325mg/d)的阿司匹林在30天的缺血和出血事件中没有差异。然而，这项研究并没有提供关于阿司匹林长期二级预防的最佳剂量的证据，能够做到疗效和安全性两者之间平衡的最佳阿司匹林二级预防剂量仍不确定，从观察性队列研究和随机对照试验的事后分析中得出了不同的结论，所以长期应用阿司匹林的最安全和最有效的剂量仍然是一个悬而未决的问题。
在2021 年美国心脏病学会（ACC）年会上， 一项以患者为中心，评估不同剂量阿司匹林在ASCVD二级预防中的疗效和长期有效性的ADAPTABLE试验的研究结果正式公布，该研究也同步发表在新英格兰医学杂志上。
一分钟读懂ADAPTABLE研究要点：
1. 在ASCVD患者中，服用阿司匹林81mg/d剂量与325mg/d剂量的有效性相似（7.28%Vs7.51%；HR=1.02 95%CI 0.91–1.14）；
2. 在ASCVD患者中，服用阿司匹林81mg/d剂量与325mg/d剂量的安全性相似（0.63%Vs0.60%；HR=1.18 95%CI 0.79 - 1.77）；
3. 服用81mg/d剂量阿司匹林的患者的长期依从性更好；
4. 随机临床试验可以利用网络电子平台进行患者的入组、知情、随访记录追踪数据，得出真实世界证据。
研究背景：
ASCVD是世界范围内的一个重要公共卫生问题，也是导致发病率和死亡率增加的主要病因，随之带来的是医疗费用负担的持续增加。目前大量的循证证据已经证实了阿司匹林在ASCVD中的二级预防作用，近30年来，它一直是ASCVD二级预防的重要药物，并在各大指南均作了推荐。ESC的心脏临床指南对稳定型心血管疾病的患者阿司匹林的使用做了明确的小剂量推荐，但ACC/AHA相关的指南的对已确诊的ASCVD患者使用阿司匹林的剂量并没有做明确的剂量推荐（81mg至325mg），导致在临床实践中，对阿司匹林的使用剂量存在差异，也反映了临床医生对于长期二级预防的最佳剂量的不确定性。2014年，美国国家心血管注册数据库的资料显示超过60%心肌梗死后出院的患者每天服用了325mg的阿司匹林。更高剂量的阿司匹林的安全性和更低剂量阿司匹林的有效性是临床医生和患者关注的问题，确定最适合的阿司匹林剂量是一个重要的临床问题，预计可避免上千万的心肌梗死（MIs）和出血事件。
研究方法：
本研究利用以患者为中心的临床研究网络——PCORnet进行的大规模的、开放标签、务实的、随机对照研究。通过电子邮件、邮寄邮件或者电话完成了所有患者的招募、知情同意，随访和数据的收集。本研究于2016年4月开始招募患者，至2019年6月结束招募，中位数随访时间26.2个月，到2020年6月结束。最终纳入了15076名患者。所有患者在网络门户平台上以1:1的比例随机分配81mg/d（7540人）或325mg/d（7536人）的不同阿司匹林剂量组，随后进行每3个月或者6个月的随访。
本研究的纳入标准：
1.年龄≥18岁
2.有明确的ASCVD疾病，定义为包括以下任意一种情况：
(1)既往心肌梗死史；
(2)既往冠状动脉血运重建病史（经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术）；
(3)既往冠状动脉造影显示一支或多条冠状动脉狭窄≥75%；
(4)有慢性缺血性心脏病、冠状动脉疾病或动脉粥样硬化性心血管疾病病史。
3.同时存在下列一项及以上危险因素：年龄>65岁；血清肌酐水平≥1.5mg/dl；糖尿病（1型或2型）；目前吸烟；脑血管病；外周动脉疾病；三支冠状动脉疾病；收缩或舒张性心力衰竭；左心室射血分数低于50%；前12个月内收缩压水平≥140mmHg；前12个月内低密度脂蛋白胆固醇≥130mg/dl。
本研究的排除标准：
1.已知存在与服用阿司匹林相关的不良反应，包括：对阿司匹林有临床意义的过敏史，如过敏、荨麻疹或严重的胃肠道不耐受；过去12个月内有临床意义的胃肠道出血史；不允许使用阿司匹林的有临床意义的出血性疾病；
2.目前正在口服或者计划在将来会服用抗凝剂治疗或者替格瑞洛；
3.妊娠或哺乳期妇女；
本研究的主要疗效终点是任何原因死亡、心肌梗死住院或中风住院的复合事件首次发生的时间。
预先指定的次要终点包括冠状动脉血运重建术（经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植）、主要终点的单独事件以及因短暂性脑缺血发作的住院治疗。
主要安全终点是因大出血住院并需输注相关的血液制品。
研究结果：
1.有效性比较结果
发生任何原因的死亡、心肌梗死住院或中风住院的复合终点事件中，81 mg/d组有590例（7.28%），325 mg/d组有569例（7.51%），两组相比未见明显差异（HR=1.02；95% CI，0.91 to 1.14）。任何原因造成的死亡81mg/d组有315例（3.80%），325mg/d组有357例（4.43%），（HR=0.87；95% CI，0.75 to 1.01）。两组因心肌梗死和中风住院及次要终点相比，未见明显差异。根据3个月或6个月随访的结果相比，两组治疗效果没有明显差异（见下图和表）。
2.安全性比较结果
因输血相关的大出血住院的，81 mg/d组有53例（0.63%）和325 mg/d组有44例（0.60%），两组相比未见明显差异（HR=1.18；95%CI，0.79 to 1.77）（见下图和表）。
3.治疗的依从性
阿司匹林中断治疗在81mg剂量组7.0%,而在分配到325mg剂量组为11.1%；改变剂量的发生率在81mg剂量组为7.1%，325mg剂量组为41.6%,；而暴露于分配剂量的中位数天数325mg剂量组低于81mg剂量组（434天Vs 650天）。
研究结论：
1.PCORnet网络数据库为研究药物治疗的有效性和安全性提供了很好的临床研究系统；
2.服用阿司匹林81mg/d与325mg/d对ASCVD患者的有效性和安全性相似。
3. 在试验过程中，服用325毫克阿司匹林的患者更有可能改为服用81毫克，服用325毫克的患者停用阿司匹林的频率也更高。
总结：
这是一项以患者为中心，评估阿司匹林益处和长期疗效的随机临床试验，旨在比较低剂量与高剂量阿司匹林（81mg/d与325mg/d）对15076名ASCVD患者的二级预防治疗效果。在这项试验中，两种阿司匹林的给药策略在ASCVD患者中的主要有效性和安全性没有显著差异。
这个研究最大的创新是第一个使用PCORnet进行的临床试验，PCORnet是国家以患者为中心的临床研究网络，由独立、非营利性的患者导向医疗效果研究所（PCORI）资助。与以往的临床研究不同，ADAPTABLE试验以电子病历（EHRs）和保险索赔数据平台的形式汇总真实世界证据（RSW）。这种RWS是以患者为中心的结局研究，尽可能少地偏离日常医疗服务，以帮助支持现实世界的临床决策，为我们的临床研究提供了新的思路。
专家简介
王继红
北京积水潭医院
北京积水潭医院心内科副主任医师，副主任，医学博士，常年从事心血管病的一线诊疗工作，较擅长心血管内科危重症的救治及非心脏手术患者围术期心血管危险因素的评估及管理，从事冠脉介入工作。以第一作者及其他作者身份共发表论著10余篇。曾任北京医学会心血管分会第一届，第二届青年委员，北京医学会内科学分会青年委员，北京医学会心血管分会心血管病交叉学组秘书，北京医师协会心内科专科医师分会理事。
刘彤
北京积水潭医院
医学博士，医师。主持中央高校基本科研学生创新项目、北京积水潭医院自然基金培育项目。发表医学学术论文10篇（含SCI 5篇）。中国医师协会健康传播工作委员会第七批成员。
