2021年5月15日，在ACC2021年会上公布结果的ARNI较ACEI在减少心肌梗死后心力衰竭事件优势的前瞻性研究（PARADISE-MI研究），试图发现在AMI后心力衰竭高危患者中，早期开始应用ARNI较ACEI在降低心力衰竭事件和心血管死亡复合终点事件的优效性，但最终分析结果却并未验证这一假设。

有史以来规模最大的针对心衰患者的临床研究PARADIGM-HF试验比较了ARNI与ACEI治疗射血分数降低的心力衰竭患者的疗效，结果证实沙库巴曲缬沙坦较依那普利降低HFrEF患者心血管死亡或心衰住院及其复合终点风险20%，且在心衰合并CKD亚组患者中的心肾事件和死亡风险也有显著获益。

EVALUATE-HF研究证实，与依那普利相比，应用沙库巴曲缬沙坦治疗12周，就可改善HFrEF患者的心脏重构（左心室舒张末期容积指数，LVEDVi）。PROVE-HF研究结果发现，基线至治疗12个月，沙库巴曲缬沙坦持续显著改善HFrEF患者LVEDVi、LVESVi、LAVi、E/e’等心脏重构的重要指标。

PIONEER-HF研究评估因急性失代偿性心力衰竭（ADHF）事件而入院的HFrEF患者住院期间启动ARNI治疗的安全性、耐受性和有效性，结果显示沙库巴曲缬沙坦治疗12周除降低NT-pro-BNP水平外，还可将死亡、心衰再住院（住院时间≥24h）、需要植入左心室辅助装置（LVAD）或列入等待心脏移植名单的复合事件风险显著降低46%，同时其不良事件发生率与依那普利组相似。这一系列研究都证明ARNI可用于降低慢性HFrEF患者（NYHA心功能分级II-IV）CV死亡或HF住院风险。

在HFpEF患者中进行的研究也显示了ARNI的优势。在PARAMOUNT-HF研究中，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦在12周时降低了HFpEF患者NT-pro-BNP水平，减小左心房容积。PARAGON-HF研究在4822例HFpEF（EF≥45%）患者中，比较了沙库巴曲缬沙坦治疗与缬沙坦单药治疗的长期安全性和疗效，研究的主要终点为总HF住院和CV死亡的复合性事件。与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦降低主要终点风险13%，但以微小差距未达到统计学显著性差异，研究主要终点风险的降低主要由HF住院降低驱动（降低15%风险）。次要终点分析显示，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦显著改善NYHA分级45%，改善KCCQ 生活质量评分30%，降低复合肾脏终点。亚组分析显示，两大亚组人群（女性和LVEF≤57%）获益显著，女性风险降低27%，LVEF≤57%组风险降低22%。PARAGON-HF的数据同时也证实了沙库巴曲缬沙坦在HFpEF患者中具有良好的安全性。

与高血压相同，冠心病是心力衰竭的另一主要病因。AMI发病率高，在早期积极再血管化治疗等急性期综合治疗下，首次发作的AMI急性期的死亡率相对下降，但存活的AMI患者仍有发生症状性HF或过早死亡的较高风险。以ACEI为代表的RAAS系统阻断剂是心肌梗死和HF治疗的基石药物。

自2016年底开始的PARADISE-MI研究是一项多国多中心（41个国家/地区，495个中心）的双盲、主动对照试验，纳入短暂性肺淤血和/或左心室射血分数（LVEF）≤40%且有至少一个增加心衰或死亡风险额外因素（年龄≥70岁，eGFR<60ml/min/1.73m²，糖尿病，既往心肌梗死，心房颤动，LVEF<30%，Killip分级≥III级和无再灌注治疗的STEMI）的AMI患者，在AMI发病后的0.5~7天内将患者随机分为沙库巴曲缬沙坦组或雷米普利组。主要排除标准为既往有过心衰发作，随机前24小时因为临床状况不稳定接受静脉利尿剂、血管活性药和正性肌力药物治疗，eGFR<30ml>5.2mmol/L，血管神经性水肿史或对ACEI/ARB过敏。

PARADISE-MI以708个主要终点（心血管死亡、心衰住院或院外心衰进展）为事件驱动目标，比较ARNI与ACEI在HF高危的AMI患者中的保护作用。截止至2020年3月，研究最终共纳入5669例AMI患者（其中中国内地212例，中国台湾91例）并在发病后4.3±1.8天内随机分组，其平均年龄64±12岁，24%是女性；STEMI占76%；基线LVEF 37±9%，25.3%Killip分级≥3级。由于该试验无导入期，从基线资料看，可能有一部分受试者在本次入院期间会有心力衰竭发作，即HFrEF。

共5661个有效病例随机分组后接受平均23个月的随访，平均用药剂量沙库巴曲缬沙坦为139.2mg bid、雷米普利为3.8mg bid。最终数据分析显示，与雷米普利治疗组相比，ARNI治疗组的主要复合终点事件（CV死亡、首次HF住院和院外心衰进展）发生率未取得有统计学意义的降低（ 6.7 vs. 7.4/100人•年，95%CI 0.78-1.04，p=0.17）。

在次要终点分析中，仅CV死亡和因HF/AMI/卒中住院的联合终点有差异，ARNI治疗组相对风险下降16%（95%CI 0.70-1.00，p=0.045）。在对23个预设的亚组分析中，≥65岁老年人和基线接受PCI治疗的人群主要终点事件两组间有统计学差异，提示这两类人群可从ARNI治疗中进一步获益。

PARADISE-MI研究中，与雷米普利相比，沙库巴曲缬沙坦组症状性低血压发生增加，咳嗽比例较低，但SAE发生率两组并无差异，因药物耐受性不好或实验室检验异常而停药的比例两组也相当。这与既往研究相似，证实了AMI患者应用ARNI治疗的安全性和良好的耐受性。

在PARADISE-MI研究中，即使是雷米普利组，其死亡率也较既往观察ACEI或ARB的SAVE、 AIRE 、TRACE和 VALIANT等研究有了显著下降，这一定是与现阶段心肌梗死的更优化背景治疗直接相关。

与既往研究相比，PARADISE-MI的基线治疗中，早期再灌注治疗比例提高2倍左右，其中PCI治疗大幅度增加，溶栓比例明显下降；药物治疗中β阻断剂、他汀使用更加普遍，而病人吸烟比例明显下降。

这些显著差异均充分体现了循证医学证据积累的成果，可以认为PARADISE-MI研究是“站在巨人肩上”，ARNI要想在此最优化治疗的基础上进一步获得优效的结果，确实是非常困难的。

即便如此，在研究者报告（未经事件委员会审核）的主要终点（9.1 vs. 10.8/100人•年，95%CI 0.75-0.96，P=0.01）和全部（包括首发和再发）经过审核的事件（8.4 vs. 10.1/100人•年，95%CI 0.65-0.97，P=0.02）等特定的数据分析结果上，ARNI组较雷米普利组有显著降低，从另一个角度展现了ARNI治疗的有效性。

总的来说，PARADISE-MI根据以往研究基础上将适应人群进一步拓展，是完善ARNI临床应用证据链的重要一环。尽管阴性结果稍显遗憾，但依然证实了ARNI早期应用于高HF风险AMI人群的疗效与ACEI相当，安全性和耐受性良好。