女性ACS患者由于年龄更大、合并症更多、病情更严重，比男性患者在PCI术后更容易发生死亡及出血事件。那高危PCI患者使用替格瑞洛单药治疗获益是否存在性别差异？女性是否比男性获益更多？目前尚无定论。TWILIGHT研究—性别亚组分析针对这一问题做了进一步探讨。

该研究是TWILIGHT研究预先设定的基于性别的二次分析。TWILIGHT 研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入 9006 例置入至少一个药物洗脱支架，且满足至少1项临床高危入选标准和至少1项冠脉造影入选标准的患者。在PCI 术后接受 3 个月的双联抗血小板（阿司匹林联合替格瑞洛）治疗后，无任何事件的患者随机接受替格瑞洛（90 mg，每日 2 次）联合阿司匹林（81-100 mg，每日一次）双联抗血小板治疗，或替格瑞洛（90 mg，每日 2 次）联合安慰剂治疗，随访 12 个月。主要终点为出血学术研究联合会（BARC）2、3 或 5 型出血；主要缺血终点为全因死亡、非致命性心肌梗死或卒中组成的复合终点。

基线特征

本研究最终纳入7119例患者，其中男性5421例（76.1%），女性1698 例（23.9%）。与男性患者相比，女性患者年龄更大，合并胰岛素治疗的糖尿病、慢性肾脏病、贫血、高血压的比例更高（P<0.05）。

研究结局

与男性患者相比，女性患者BARC 2、3 或 5 型出血风险更高（6.8% vs 5.2%，HR 1.32，95%CI 1.06-1.64，P=0.01），但调整混杂因素后，这种差异无统计学意义（HR 1.20，95%CI 0.95-1.52，P=0.12）。而两组主要缺血终点发生率无统计学差异（3.5% vs 4.0%，P=0.36）。

无论男性还是女性患者，替格瑞洛单药治疗组BARC 2、3 或 5 型出血风险明显低于替格瑞洛联合阿司匹林治疗组（HR 0.57，95%CI 0.44-0.73；HR 0.62，95%CI 0.42-0.92）。其中，女性患者替格瑞洛单药治疗的出血绝对降低风险高于男性患者（ARR -3.6% vs -2.9%）。两组主要缺血终点事件发生率在不同性别患者中均无统计学差异（男性HR 1.06，95%CI 0.80-1.39；女性HR 1.04，95%CI 0.61-1.77）。

对于其他预先设定的缺血事件，在女性患者中，替格瑞洛单药治疗组的全因死亡率低于替格瑞洛联合阿司匹林治疗组（0.4% vs 1.4%，HR 0.17，95%CI 0.04-0.78，P=0.022）；而在男性患者中，两组无统计学差异（1.2% vs 1.2%，HR 1.00，95%CI 0.61-1.64，P>0.99）；性别和治疗组间存在交互作用（P=0.03）。

女性患者一直以来被认为在PCI术后存在较高的死亡和出血风险，这一观念会影响临床治疗决策，尤其在抗血小板策略的选择上。由于这种出血风险增加的认知，女性患者在临床实践中更倾向于接受短期DAPT方案和较弱的抗血小板药物。但最近一些研究提出，虽然女性ACS患者PCI术后死亡和出血风险高于男性患者，但这种差异非性别本身因素，主要与患者基础状况、病情严重程度和治疗措施的使用有关^[2-3]。

本研究表明女性患者比男性患者年龄大，合并糖尿病、慢性肾脏病、贫血等出血风险更高。从结局事件上看，女性患者BARC 2、3 或 5 型出血风险高于男性患者，两者缺血风险无差异。但这种出血事件的差异主要来源于基线特征的不同，性别不是出血的独立危险因素。而且，无论是男性高危PCI患者还是女性患者，短期 DAPT治疗后改成替格瑞洛单药治疗均显著降低出血风险，同时不影响缺血获益，其中女性降低出血的绝对获益更明显。这表明，不应该否认女性高危患者接受PCI治疗的获益，应对所有患者统一采取避免出血事件的治疗策略，特别是女性患者。

另外在本研究中，不同性别患者全因死亡风险是相似的，但只在女性患者中发现替格瑞洛单药治疗降低了全因死亡率，虽然不能绝对认为这种死亡风险的降低是由于早期停用阿司匹林引起的，但确实值得考虑。尽管替格瑞洛单药治疗降低出血事件的相对风险在不同性别患者间相似，但女性出血风险高于男性，绝对风险的降低在女性中更显著。那针对这一现象，可能的解释是这种避免出血的措施导致女性比男性有更高的死亡获益。目前已有多项研究探讨了性别对出血相关死亡风险的影响。一项注册研究发现女性患者院内出血相关死亡风险高于男性患者^[4]，而SWEDEHART注册研究和EARLY-ACS 研究的亚组分析却显示男性患者出血相关近远期死亡率高于女性患者^[5-6]。因此，有必要进一步探索性别对出血相关死亡风险的影响。

GLOBAL LEADERS研究也基于性别做过二次分析，随访1年的结果表明，DAPT治疗1个月后改为替格瑞洛单药治疗降低出血的获益只在男性患者发现，而非女性患者^[7]。两项研究结果的差异可能与研究设计（开放标签 vs 双盲）、研究人群（all comer vs 高危缺血患者）、出血事件的判定方式（研究中心自报 vs 终点事件判断委员会评估）等有关。另外本研究也存在一些局限性：基于性别的分组不是随机的，存在潜在的无法调整的混杂因素，女性样本量较小，这可能导致在不同性别间评估两种治疗措施疗效的能力不足。因此，未来鼓励在女性患者中开展专门的研究，进一步探索女性早期停用阿司匹林的风险获益。