北三心文 | 恩格列净显著改善射血分数减低的心力衰竭患者心血管及肾脏结局（北医三院心内科团队）

2021-04-07 10:23

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作者简介

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北京大学第三医院心内科副主任，主任医师，长期从事心内科临床、教学和科研工作，具有扎实的基础理论知识和丰富的临床工作经验，擅长冠心病、高血压病、高脂血症、心力衰竭等心血管疾病的诊断治疗和急危重症的抢救，熟练掌握冠心病介入诊疗技术。中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组委员，中国医师协会心血管内科医师分会委员会委员、冠脉介入专业委员会委员，中国康复医学会心血管病专业委员会委员，北京医学会心血管病学分会委员，北京医学会心血管病学分会急重症学组副组长，海峡两岸医药卫生交流协会心血管专业委员会委员，美国心脏病学会专科会员（FACC），美国心血管造影与介入协会专科会员（FSCAI），欧洲心脏病学会专科会员（FESC）。承担教育部留学回国人员科研启动基金、国家自然科学基金、北大医学部与美国密歇根大学转化医学合作研究项目等多项科研课题。参加完成国家自然科学基金和教育部“985”工程等多项科研课题。在SCI收录期刊及国内核心期刊发表论文40余篇。参加编写及翻译《现代冠心病》、《冠心病介入治疗学》、《TOPOL心血管病学》、《TOPOL介入心脏病学》等多部心血管病学专著。

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北京大学第三医院心血管内科主治医师，心血管内科学博士。研究方向为冠状动脉微血管功能障碍基础与临床研究、舒张性心力衰竭和心肌纤维化机制及防治策略。擅长高血压、冠心病、心衰及代谢综合征等常见心血管疾病的诊治。

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北京大学第三医院心内科在读专业学位博士研究生，心内科专科医师规范化培训在培学员，目前担任北京大学第三医院内科住院总医师，研究领域为心力衰竭的基础及临床研究。

研究背景

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-dependent glucosetransporters 2 inhibitors，SGLT2i）是一种新型的口服降糖药，然而，除降糖功效外，该类药物的心肾保护作用已得到越来越多的证实。EMPA-REG OUTCOME研究^[1]、CANVAS研究^[2]、DECLARE-TIMI 58研究^[3]已分别证实恩格列净、卡格列净、达格列净可以显著减少心血管事件，并可以显著降低心力衰竭（heart failure，HF）住院率，而这种益处在左室射血分数（LVEF）≤30%的患者中最为显著^[4]（表1）。此外，接受SGLT2i的患者发生肾脏疾病进展的风险(包括发生肾源性死亡或需要透析或肾移植)比接受安慰剂的患者低35%~50%^[5]。这些心-肾的益处不能用SGLT2i降低血糖的作用来解释，因为其他具有更强降糖作用的降糖药没有类似的效果。EMPEROR-Reduced研究提示射血分数降低的心力衰竭患者在标准治疗基础上应用恩格列净可有效降低心血管死亡和因心衰住院的复合风险，同时可显著减缓其肾脏损害进展，而且，对于伴有或不伴有2型糖尿病的患者，恩格列净显示出一致的疗效^[6]，因此本文将对EMPEROR-Reduced研究进行解读。

表1 EMPA-REG OUTCOME 研究、CANVAS研究、DECLARE-TIMI 58研究基本情况

Table 1.

研究目的

在射血分数减低的心力衰竭（HFrEF）患者中探索恩格列净对心血管和肾脏不良结局的影响。

研究方案

本研究为多中心、随机、双盲、平行设计、安慰剂对照研究，在20个国家的520个中心进行。入组标准：1.患有慢性心力衰竭（NYHA II-IV级）；2.LVEF≤40%；3.年龄≥18岁。所有患者均接受了适当的抗心衰治疗，包括利尿剂、RAAS抑制剂、β受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂（图1）。

图1. 纳入病人流程图

终点事件

主要终点事件：心血管死亡或HF住院（根据首次出现HF住院计算）。

次要终点时间：因HF住院的发生率（包括首次和复发事件）、eGFR下降率。

研究结果

本研究共纳入3730位受试者，其中1863位受试者随机分配至服用恩格列净组，1867位随机分配至服用安慰剂组（图2）。

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图2. 基线资料分析

基线资料分析

纳入研究的患者中，半数患者有糖尿病史，73%的患者LVEF≤30%，79%的患者NT-pro BNP≥1000 pg/ml, 48%的患者eGFR＜60ml/（min•m²），近20%的患者接受了血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（angiotensinreceptor–neprilysin inhibitor，ARNI）的治疗。

主要终点事件

恩格列净组和安慰剂组分别有361名患者(19.4%)和462名患者(24.7%)发生心血管死亡或因HF住院的混合终点(HR：0.75；95%CI：0.65~0.86；P<0.001)。进一步分析显示，恩格列净组HF住院风险显著降低（HR：0.69；95%CI：0.59-0.81），但心血管死亡风险降低（HR：0.92；95%CI：0.75-1.12）无统计学意义。在治疗期间，给予19位患者恩格列净治疗便可预防1次主要终点事件的发生（NNT=19，95%CI：13~37）（图3）。

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图 3. 主要终点事件

亚组分析

恩格列净对主要结果的影响在预先指定的亚组中是一致的，包括入组时合并糖尿病的患者和未合并糖尿病患者。在基线时接受ARNI治疗的患者中，恩格列净组和安慰剂组对主要结果的风险比为0.64(95%CI，0.45至0.89)，而未接受ARNI治疗的患者为0.77(95%CI，0.66至0.90)（图4）。

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图 4. 亚组分析

次要终点事件

恩格列净组因HF住院的总次数低于安慰剂组，分别为388和553个事件(HR：0.70；95% CI：0.58~0.85；P < 0.001)。恩格列净组[-0.55ml/（min•1.73m²•year）]的eGFR下降的速度低于安慰剂组[-2.28 ml/（min•1.73m²•year）]，组间差异为1.73 ml/（min•1.73m2•year） (95%CI：1.1~2.37；P<0.001)。

其他终点事件

在预先设定的混合肾脏终点（包括慢性透析或肾移植或eGFR显著、持续下降）中，恩格列净组有30名患者(1.6%)发生，安慰剂组有58名患者(3.1%)发生（HR：0.50；95%CI：0.32~0.77)。

恩格列净组共有249名患者(13.4%)、安慰剂组266名患者(14.2%)发生全因死亡，但差异无统计学意义(HR：0.92；95%CI：0.77~1.10)。同时，恩格列净组HbA1C、NT-pro BNP、体重均低于安慰剂组（图5）。

Figure 5.终点事件

在该项研究中，服用恩格列净的患者心血管死亡或因HF住院的综合风险比服用安慰剂的患者低25%，这一差异主要与HF住院风险降低31%有关。这些益处在接受目前推荐的任何治疗心力衰竭的药物(包括ANRI)的患者中都能看到，无论是否患有糖尿病。此外，恩格列净可降低因HF住院的次数及eGFR的下降速度。2019年的DAPA-HF研究[6]已证实，达格列净可显著降低HFrEF患者的心血管事件，与其相比，EMPEROR-Reduced研究纳入的患者LVEF更低（27% vs. 31%），因此，该研究将SGLT2i的益处扩展到较晚期的HF患者中。而除了观察到的心血管益处外，恩格列净显著减缓了eGFR的下降速度，并且与安慰剂组相比，恩格列净组发生肾脏终点事件的风险显著降低。

研究结论

与安慰剂相比，恩格列净组的心血管死亡或因HF住院的综合风险较低，并显著延缓HFrEF患者的肾功能下降，降低肾脏终点事件的风险，无论患者是否合并糖尿病。

参考文献：

1. ZinmanB, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, andMortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373(22): 2117-28.

2. Neal B,Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and RenalEvents in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377(7): 644-57.

3. WiviottSD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type2 Diabetes. N Engl J Med 2019; 380(4): 347-57.

4. Kato ET,Silverman MG, Mosenzon O, et al. Effect of Dapagliflozin on Heart Failure andMortality in Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation 2019; 139(22): 2528-36.

5. ZelnikerTA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondaryprevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: asystematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet2019; 393(10166): 31-9.

6. M.Packer, S.D.Anker, J. Butler, et al.Cardiovasular and Renal Outcomes withEmpagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med.2020;383(15):1413-1424.

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