北三心文 | FFR和OCT指导冠状动脉临界病变介入治疗策略的对比研究（北医三院心内科团队）

2021-03-12 15:37

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作者简介

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医学博士、教授、主任医师、博士研究生导师，现任北京大学第三医院心内科副主任。中国非公立医疗机构协会心血管疾病专业委员会委员，中华医学会心血管病学分会冠脉腔内影像及生理学组组员，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业学组委员。

长期从事心血管内科临床、教学及科研工作，2009年至2010年在美国Venderbilt大学医学中心做访问学者，具有丰富的临床实践经验，主攻冠脉介入专业，擅长心脏重症及冠心病介入诊治。先后主持多项国家和省部级科研基金项目，已培养研究生10余人，主要研究方向 ① 冠心病发病机制及防治；②血管和心脏重塑的分子机制。作为第一作者或责任作者在国内外学术期刊发表论著30余篇，其中SCI收录论文20篇。

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住院医师，医学博士，2017年博士毕业于北京大学，同年入职北京大学第三医院心内科，2018年完成住院医师规范化培训，目前进行心血管内科专科医师培训。研究方向为冠脉功能学指标的临床应用，已发表中英文论文近数篇。目前出诊心内科普通门诊。

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在读博士，2019年硕士毕业于哈尔滨医科大学，同年进入北医三院心内科攻读博士。目前主要从事高血压血管重构基础研究工作，目前发表SCI及中文论文3篇。

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住院医师，医学研究生在读，2018年起开始于北京大学第三医院心内科就读，2020年通过北京大学医学部阶段考核，拟录取为博士研究生，2021年完成住院医师规范化培训，目前主要从事冠心病相关临床与基础研究工作。

摘要：

研究目的：本研究为单中心、前瞻性、1:1随机试验的研究，旨在比较光学相干断层成像(OCT)指导和血流储备分数(FFR) 对冠脉造影诊断的冠状动脉临界病变(AICLs)的处理策略。

研究背景：FFR和OCT成像不但有助于评估AICLs，而且可以优化经皮冠状动脉介入（PCI）治疗策略。

研究方法：对AICLs患者随机分组，分别行FFR或OCT检查。在FFR检查组，如果FFR≤0.80，则行PCI治疗。在OCT检查组中，如果AS(面积狭窄率)为75%或AS为50%至75%伴最小管腔面积<2.5 mm2或斑块破裂，则行PCI治疗。在随访结束时评估心绞痛(使用西雅图心绞痛量表)、主要不良心脏事件和治疗费用。预先定义的主要终点是13个月时主要心脏不良事件或显著心绞痛(西雅图心绞痛问卷频率量表得分<90)发生的复合终点。

研究结果：该研究共纳入350名患者(446个AICLs病变)，其中176名随机接受FFR检查, 174名接受OCT检查。随访13个月时，FFR组主要心脏不良事件或显著心绞痛的发生率为14.8%，OCT组则为8.0% (P =0.048)。主要终点中的单个事件发生率在统计学上无显著性差异。在13个月内，与OCT组相比，FFR组的进行药物治疗的患者比率更高(p < 0.001)，治疗费用更低(p < 0.001)。

研究结论：对于AICLs患者，OCT指导治疗策略可降低主要心脏不良事件或显著心绞痛的发生率。FFR指导与较高的药物治疗率和较低的卫生经济学成本相关。

研究背景

对于冠脉造影诊断的冠状动脉临界病变的患者(AICLs)，是否进行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是一个常见的临床挑战。一旦采用PCI治疗, 冠脉功能学和腔内影像学检查可以优化PCI结果，但其可能的临床影响尚有争议的。使用分流血流储备(FFR)和冠脉内成像技术(如光学相干层析成像(OCT)评估可有助于评估罪犯病变严重程度和优化PCI。国际上心肌血运重建的主要临床指南均支持使用冠脉生理学评估来指导AICLs患者的血运重建。

目前临床医生对冠状动脉腔内影像学技术的兴趣正日益增长，但是仍缺乏FFR和OCT成像的头对头研究。因此我们设计了一个前瞻性随机对照临床试验，旨在评估FFR或OCT成像指导AICLs治疗策略相关的临床预后和卫生经济学效益，随访1个月结果已经发表，和OCT组相比，FFR组具有更高进行药物治疗德病例，无症状的肾功能损伤发生率和医疗费用更低，本文进一步报道了随访13个月的结果。

研究方法

研究设计： FORZA (Fractional Flow Reserve vs. Optical Coherence Tomography to Guide Revas-cularization of Intermediate Coronary Stenoses) 研究是一项开放标签、单中心前瞻性随机试验，该研究旨在比较存在至少1处AICL病变患者，随机接受FFR或OCT指导的临床预后和卫生经济学成本。

稳定的缺血性心脏病或稳定的急性冠脉综合征(罪犯病变之前接受过治疗)同时存在至少具有1 处AICL病变证据的患者，在行PCI治疗前，1:1随机分组后行FFR或者OCT检查。

AICL的定义为冠脉病变位于心外膜大血管的非远端处，血管狭窄率为30%到80%之间。入选的患者包括含AICLs的单支血管病变或仅患有AICLs的多支血管病变，或至少有1例AICL的多支血管病变并行血管造影诊断为重度狭窄。图1为研究流程图。

FFR操作流程：冠状动脉内注射硝酸甘油后，将0.014英寸压力监测导丝在冠脉造影指导下跨过AICL。FFR的定义为静脉给予140 mg*kg-1*min-1腺苷诱发微循环最大充血状态下，狭窄远端冠状动脉的内平均压与主动脉压力的比值。

若FFR为>0.80，则不行PCI治疗。相反，若FFR＜0.80时，则行PCI治疗，使支架置入术后FFR为FFR＞0.90。如果支架置入术后FFR<0.90，则进一步对支架进行后扩张。若FFR仍<0.90，则根据医生的经验，回撤导丝，明确其他可能导致压力下降的原因，或根据医生的经验在距离支架至少5mm的地方植入支架。最终使FFR＞ 0.90被定义为“最佳FFR结果”。

OCT操作流程：将OCT导管放在靶血管远端后，在AICL的位置获取OCT图像(冠状动脉内注射硝酸甘油后)。扫描感兴趣区域的血管长度，收集指标如下：

最小管腔面积(MLA)(横截面最小的管腔面积)、近端参考管腔面积(RLA)(MLA近端10mm内的最大管腔面积，任何血管分支之前)、远端RLA(MLA远端10mm内的最大管腔面积，任何分支血管之前)及平均RLA((近端RLA+远RLA) / 2)。

根据这些参数，用以下公式计算面积狭窄率(AS)：(平均RLA -MLA) /平均 RLA×100。斑块破裂(也称为溃疡)是指在斑块表面，管腔和内膜交界处存在凹陷。

对存在至少1项结果者进行PCI治疗：

（1）AS≥75%；

（2）AS为50%至75% 伴MLA<2.5 mm2；

（3)AS为50%至75%伴斑块破裂。

对行PCI治疗的患者复查OCT检查，以指导及优化PCI治疗。支架植入后，如果出现支架贴壁不良(支架小梁与血管壁之间的距离大于350mm 或者小于350mm、大于200mm，但长度超过 600mm)、支架膨胀不全(支架内最小横截面积< RLA的75%)或边缘夹层(长度超过600um)则进一步干预。没有出现以上任何情况，则被定义为“最佳OCT结果”。

治疗费用估算：治疗费用的评估包括每个患者的手术费用，第一次住院产生的费用和出院后由于发生主要不良事件再入院产生的费用。

临床结局评估和定义：患者入院时前瞻性地收集入组患者的临床资料(危险因素、用药史)，记录在专用的电子数据库。临床资料记录和临床随访由未参与该研究的医生完成。在发生疑似不良临床事件的情况下，由2名对所采用的治疗方法不知情的高级心脏病专家仔细审查患者的记录和血管造影图像。

临床事件的定义如下：

（1）死亡（通过分析现有的临床记录确定死亡原因，所有无明确非心脏原因的死亡均视为心脏性死亡）；

（2）心肌梗死(MI)，采用第三版MI通用定义；

（3）靶血管再血管化治疗：不管之前是否接受PCI治疗与否，在进行过FFR或者OCT评估的靶血管进行PCI或冠脉搭桥；

（4）主要心脏不良事件(MACE)：死亡、MI和靶血管再血管化治疗；

（5）靶血管失败：任何MACE事件的发生不能归因于别的血管病变或别的原因。

每个入组患者在治疗前及随访1个月和13个月时完成西雅图心绞痛量表(SAQ)。该量表专门为冠状动脉疾病患者开发，共有11个问题，涉及5个方面：躯体活动受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作频率、治疗满意程度、疾病认知程度。

之后量表分数被转换为从0到100的视觉模拟量表，分数越高，健康状况越好。因为量表5个方面之间存在重叠，故“显著残余心绞痛”定义为量表中心绞痛频率＜90分。

研究的主要终点：本研究的目的为明确在随访13个月后， OCT对于AICLs患者治疗策略的指导可能优于FFR的假设。根据研究设计，主要终点的选择须在随访13个月后根据MACE的发生决定。在MACE发生率绝对差异> 1%的情况下, 预先确定的主要终点是随访至第13个月时显著残余心绞痛(SAQ量表中心绞痛频率< 90分)和主要心脏不良事件组成的复合终点。样本量根据假定和FFR组相比，OCT组主要终点事件减少50%计算得出，保证80%的统计效力和 5%的一类错误。

研究结果

研究人群的基线特征和：共有350名患者纳入研究，并随机分为FFR组(n=176)和OCT组(n =174)。研究人群的基线临床和冠脉造影特征见表1。心血管危险因素非常常见；35.4%的患者患有糖尿病，17.7%患有慢性肾病。大多数患者病情稳定、LVEF大于50%。多支病变很常见，两组中平均每名患者的符合入组条件的病变血管为1.27支。如表1所示，两组之间的基线特征相似(OCT组中既往MI发生率更高，FFR组中罪犯病变更多为左前降支)。

在FFR组中，29.3%的病变进行PCI治疗，而OCT组中则占50.7%。在FFR组中，球囊和支架的使用频率较低、造影剂的使用量较低及急性肾损伤发生率较低。与FFR组相比，OCT组植入的支架直径更大(3.2±0.5mm vs 2.9±0.3mm；p =0.009)。

所有患者均存活出院并完成了13个月的随访。13个月时，在FFR组中，主要终点即MACE或明显心绞痛的发生率为14.8%，而在OCT组中则为8.0%(p=0.048)。这一结果是由主要终点中的事件的发生率在统计学上无显著性降低所造成的(图2)。

多因素分析显示随机至OCT组可独立预测主要终点(校正危险比：0.4；95%的可信区间：0.19至0.85，p = 0.018)。

随访13个月总体MACE的发生率为5.7%，与FFR组相比，OCT组的MACE发生率无显著降低(3.4% vs. 8.0%；p=0.064)(图3)。有趣的是，在OCT组中，靶血管失败的发生率明显较低(2.3% vs. 7.4%；p=0.027)(图三)。

随访13个月时，两组患者的心绞痛状况和基线相比时均有所改善(p < 0.001)，但两组之间无显著统计学差异。

如图4所示，随访13个月的时间里，在FFR组中，继续接受药物治疗的患者更多(62.5% vs. 44.8%；p < 0.001)。同样，随访至13个月时，在FFR组中，每位患者的平均费用也显著降低(€2,577 [95% CI：€2,038 至 €3,470] vs. €3,750 [95% CI: €2,734 至 €4,503] ；p < 0.001)(图4)。

点评

冠状动脉临界病变目前尚无统一定义，目前多指冠状动脉造影狭窄程度为30%～69%的冠脉病变。临界病变仅是根据冠状动脉造影下冠状动脉的狭窄程度予以定义，不能有效地判断狭窄处病变的病理生理变化，不能完整地提供斑块性质、内皮功能、组织学形态特征、病理组成等信息，并不能客观地反映是否存在心肌缺血，故对冠脉临界病变进行准确判断和评估对指导治疗决策有重要的临床意义

FFR是指在冠状动脉存在狭窄的情况下，该血管所供心肌区域能获得的最大血流量与同一区域理论上正常情况下所能获得的最大血流之比，能够准确评估病变是否限制血流引起心肌缺血。

目前多个权威指南均推荐对冠脉临界病变进行FFR检测，对于FFR小于0.80的病变进行PCI治疗，是指导临界病变治疗的金标准。但FFR具有一定的局限性，其为冠状动脉临界病变的介入治疗提供了生理功能的依据，但并不能评价病变的解剖学特征，无法有效地辨别斑块的稳定性。

腔内影像学检查可在冠脉造影基础上提供管腔开放面积、斑块性质等病变解剖信息。OCT为光学影像技术，成像速度快，为目前分辨率最高的腔内影像学技术，比IVUS分辨率高10倍，对易损斑块的识别接近病理组织水平，因此也称之为“光学活检”。

目前认为薄纤维帽粥样硬化斑块（TCFA）（TACF）容易在痉挛的基础上发生破裂，导致血栓在局部阻塞，发生猝死、急性心肌梗死等严重心血管事件。

2019年，欧洲经皮心血管介入学会（EAPCI）发布了冠脉腔内影像学检查的临床应用专家共识，强调了腔内影像学技术在评估不明确的冠状动脉造影结果尤其是冠脉临界病变的价值，并总结了其在识别易损斑块和高危患者中作用的证据。

FROZA研究是第一个对比腔内影像和生理学指导PCI的研究，显示了两种方法在指导血运重建的均存在一定局限性，OCT指导PCI增加了血管支架植入和医疗费用，而FFR指导PCI增加了MACE和心绞痛发生率。该研究存在一定的局限性，入组病例较少，随访时间便短，硬终点无显著统计学差异。因此，对于FFR和OCT指导冠脉临界病变的处理策略仍需进一步研究。

2020 TCT会议上的公布的COMBINE(OCT-FFR)研究为冠脉临界病变的处理策略提供了新的证据。该研究为一项前瞻性、多中心的研究。共纳入了535名接受冠脉造影、至少有1处狭窄介于40%－80%之间，并接受FFR及OCT检查的糖尿病患者，依据FFR结果及是否存在TCFA进行分组。FFR阴性（＞0.80）的患者接受OCT评估并进一步接受药物治疗，根据是否存在TCFA，将患者分为两组，无TCFA组(A组)和有TCFA组(B组)。靶病变的FFR阳性（≤0.80）的患者接受血运重建治疗(C组)。在18个月的随访结果显示，FFR阴性患者中有TCFA组的MACE发生率显著高于无TCFA组。而有TCFA组的MACE发生率与FFR阳性的血运重建组没有明显差异。

是否存在缺血和未来是否会发生不良事件在很大程度上是两个不同的概念。FFR的优势在于能够准确评估病变是否引起血流受限，而OCT的优势主要集中在识别高风险斑块的能力上。

FROZA研究和COMBINE(OCT-FFR)研究提示我们对于冠脉临界病变的评估应功能和影像两个维度综合判断，二者结合可以提高识别高危病变的准确性，对于改善患者预后及减少患者死亡率具有重要的意义。但增加侵入性检查在提供病变生理、解剖学信息的同时，也存在增加操作风险和手术时间、增加医疗费用等不利影响，如何根据患者临床情况和病变特征进行有针对性的检查仍是介入医生不得不面对的难题，FROZA研究开启了冠脉功能学和腔内影像学检查头对头比较的先河，期待更多研究能为我们提供更多有临床指导意义的循证医学证据。

参考文献：

[1]Burzotta F, Leone AM, Aurigemma C, Zambrano A, Zimbardo G, Arioti M, Vergallo R, De Maria GL, Cerracchio E, Romagnoli E, Trani C, Crea F. Fractional Flow Reserve or Optical Coherence Tomography to Guide Management of Angiographically Intermediate Coronary Stenosis: A Single-Center Trial. JACC Cardiovasc Interv. 2020 Jan 13;13(1):49-58. doi: 10.1016/j.jcin.2019.09.034. PMID: 31918942.

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