心内科主任，血管医学研究所常务副所长，北大医学部分子心血管学教育部重点实验室副主任。曾为北京协和医学院心内科博士生导师及生物医学工程博士生导师，享受国务院政府特殊津贴，国家杰出青年科学基金获得者，教育部长江学者特聘教授，国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”，首都科技领军人才。学术团体兼职主要包括中华医学会心血管病分会代谢性心血管疾病学组组长、北京精准医学学会理事长、美国心脏病学院Fellow、欧洲心脏病学院Fellow、美国心血管造影和介入学院Fellow等。曾获2016年度首都十大杰出青年医师、2018年杰出心血管病研究奖。
作为项目负责人先后牵头“十二五”、“十三五”国家科技支撑计划、973项目子课题、国家杰出青年科学基金及多项大规模多中心临床试验。目前共发表文章100余篇，其中包括在Circulation, Hepatology, JACC等国际著名杂志上共发表SCI论文60余篇，主编参编专著10余部。现有发明专利三十余项。
于北京大学获医学博士学位，曾于美国斯坦福大学医院进修。职业专长为心血管常见疾病及冠心病介入治疗、冠状动脉功能学评价。主持了多项临床技术的开展。负责国家自然科学基金（青年基金）及多项临床研究工作，发表多篇中英文学术论文。现任中华医学会心血管分会信息化学组委员、中国医疗保健国际交流促进会精准心血管病分会青年委员、北京大学医学部心血管学习联络人。
博士研究生在读，2018年进入北京大学第三医院心内科学习，目前主要姓氏肥厚性心肌病和动脉粥样硬化的基础研究。
住院医师，北京大学第三医院医学专业型硕士在读，研究领域为双心医学。
摘要： 钙化性主动脉瓣狭窄（CAVS）是发达国家最常见的瓣膜疾病，具有较高的发病率和死亡率。但目前CAVS的病理生理机制并不清楚，尚无药物来阻止或减缓疾病发展，只有对于具有换瓣指征的患者，可以进行外科或经导管瓣膜置换术。所以研究CAVS的发病机制，寻找有效阻遏疾病发展的药物，具有很大的临床意义。代谢组学的研究可以分析CAVS疾病发展不同阶段的代谢物和代谢途径的分子水平信息。 本研究概述了通过确定钙化主动脉瓣狭窄进展的代谢物表达和代谢途径，建立其各个程度主动脉瓣狭窄患者的代谢图谱。非靶向分析发现72种代谢物和脂质在疾病进展的不同阶段有显著改变（p<0.01）。在这些代谢物和脂质中，溶血磷脂酸的水平显示出与更快的血流动力学进展相关，并且可以选择具有更快进展率风险的患者。
研究设计
本研究的主要目的是通过揭示不同疾病严重程度的CAVS患者的代谢差异来建立CAVS的代谢组图。本研究纳入了106名患者，并将其分为轻、中、重度三组。
首先通过非靶向代谢组学的方法初步筛选出相关差异代谢物（质量控制变异系数＜30%），并结合CAVS严重程度的差异代谢筛选显著改变的代谢物。同时结合平均压力梯度(MPG)、主动脉瓣面积(AVA)和主动脉瓣钙化评分(C-SCORE)，对筛选出的代谢物进行分类鉴定，初步获得和CAVS相关的代谢物。
为进一步获得代谢途径相关信息，使用KEGG途径数据库，利用MetaboAnalyst进行代谢组学途径分析，寻找与CAVS严重程度相关的代谢组学显著改变的代谢途径。
为了进一步验证非靶向代谢组学的分析结果，利用LCESI-MS/MS平台，将其分析筛选出的代谢物与CAVS进行靶向代谢学分析。同时进一步分析该代谢物与疾病进程的相关性。
研究结果
结果显示共有72种代谢物与钙化性主动脉狭窄分级具有明显的相关性（CV among QC samples<30%; p < 0.01, and fold change >2）。按照相关病例数量的多少排序，依次为脂质（n=51），氨基酸，苯型烃类和嘧啶类。其中脂质主要包含脂肪酰，甾醇脂质，甘油磷脂和甘油酯四类。疾病早期的代谢物明显的区别于中期和晚期。其中脱氧吡啶诺林，甘油单酯（22:5），甘油单酯（24:1），溶血磷脂酰胆碱（p-18:1_22:1），尿卟啉III和血管紧张素II这六种代谢物涵盖了全部三种动脉狭窄分级（AVA，MPG和C-score）。甘油磷脂代谢通路，亚油酸代谢通路和胆汁酸代谢通路，这三种脂质合成和代谢通路在钙化性主动脉狭窄的病理学进展过程中发生改变并与疾病的分级程度密切相关。根据相关性网络分析发现磷脂酰胆碱（PC），溶血磷脂酰胆碱（LysoPC），溶血磷脂酰乙醇胺（LysoPE），溶血磷脂酸（LysoPA）和单甘油酯（MG）之间具有显著的相关性，进一步分析发现只有溶血磷脂酸的不同亚类在疾病的不同阶段存在差异。此外，溶血磷脂酸独立于包括年龄，性别，脂质水平，血糖，肌酐水平，吸烟，高血压和主动脉瓣二瓣化畸形等钙化性主动脉狭窄其他传统危险因素。
图2. 主动脉狭窄组织代谢物临床相关性热图
图3. 代谢组通路分析
通过质谱分析不同狭窄程度患者的组织发现，相比于轻度狭窄组，溶血磷脂酸的总量及不同的亚类（16:0，18:0，18:1，18:2，20:4和22:6）在重度狭窄组中显著升高。此外溶血磷脂酸的总含量在局限性主动脉瓣狭窄组织中明显高于较大区域的主动脉狭窄组织。根据C-score分级，溶血磷脂酸的总量及亚类（18:0，18:1，18:2和20:4）在C-score=1和C-score=5的亚组中存在差异。此外，溶血磷脂酸的含量与疾病进展速度呈现正性相关。通过对患者血样分析发现，血浆中20:4和18:2两种亚类的溶血磷脂酸与组织中的含量正相关（rp = 0.7; p = 0.0009；rp = 0.47; p = 0.041），可以作为钙化性主动脉狭窄的分子标志物。
图4. 溶血磷脂酸与主动脉狭窄相关
图5. 钙化性主动脉狭窄代谢组
研究结论
尽管钙化性主动脉瓣狭窄是最常见的瓣膜疾病，但目前尚没有有效的药物可以延缓其进展。当患者表现出疾病症状时，瓣膜置换是唯一可用的治疗方式。许多病人在根据二维超声心动图确诊为主动脉瓣狭窄之前，就已经开始表现出相应的疾病症状。有效的药物干预可以在不需要进行瓣膜置换的前提下延缓狭窄的进展。但目前对瓣膜钙化和狭窄的病理机制尚不清楚，为药物治疗带来了极大的阻碍。
依据质谱技术无差别的分析整个瓣膜代谢组，可以广泛地识别与疾病进展程度密切相关的通路及其变化。在本研究中，研究者明确了人主动脉瓣组织在不同疾病阶段的代谢图谱。发现脂质分子在疾病的进展阶段代谢变化最为活跃。进一步明确无论是在组织中还是血浆中，溶血磷脂酸都可以作为主动脉瓣狭窄独立预测因子。
