ACC.20｜VOYAGER PAD：利伐沙班联合阿司匹林治疗下肢血运重建术后血管结局研究

2020-03-28 23:50

北京时间2020年3月28日，心血管领域盛会第69届美国心脏病学会科学年会/2020年世界心脏病学大会（ACC.20/WCC）线上会议正式开幕。大会通过网络直播揭晓了多项与利伐沙班相关的重磅研究，其中包括备受瞩目的VOYAGER PAD研究。

VOYAGER PAD试验拟研究利伐沙班（2.5mg Bid）联合阿司匹林是否比单独服用阿司匹林有效降低因缺血症状行下肢血运重建术的外周动脉疾病（PAD）患者术后主要不良肢体和心血管事件的风险，并评价其安全性。本研究同步发表在NEJM杂志。

一分钟读懂VOYAGER PAD研究要点：

探究利伐沙班（2.5 mg Bid）联合阿司匹林治疗下肢血运重建术后患者疗效及安全性的大型随机双盲多中心试验。

6564例受试者随机分为利伐沙班（2.5mg Bid）加阿司匹林组与安慰剂加阿司匹林组。

利伐沙班组可以显著降低15%主要复合终点事件风险。

利伐沙班组在主要安全终点（TIMI大出血）方面无显著性差异，次要安全终点（ISTH大出血）发生率明显增高，但颅内出血及致死性出血率无明显增加。

与出血副作用相比，利伐沙班在预防缺血方面的作用要强6倍。

研究背景

血管腔内治疗或外科手术血运重建已成为PAD治疗的主要手段，但既往研究显示患者行下肢血运重建术后急性肢体缺血（ALI）长期风险增加4倍，导致大约15%患者残疾或死亡。尽管存在很高的风险，但目前还没有有效的抗血栓策略证实能够减少外周缺血干预后的主要不良肢体和心血管事件。

CASPAR研究显示DAPT（阿司匹林联用氯吡格雷）未能降低患者的主要疗效终点事件，且增加GUSTO出血风险。

BOA研究显示维生素K拮抗剂亦无法降低血管闭塞率，且增加出血性卒中的风险。

研究设计

VOYAGER PAD研究是一项大型随机、双盲、多中心试验。血管重建术后的PAD患者被随机分配接受利伐沙班(2.5 mg Bid)加阿司匹林或安慰剂加阿司匹林治疗。

患者年龄需>50岁，有明确的缺血症状、影像学支持以及踝肱指数<0.90。无症状再次血运重建、10天内再次血运重建或2周内ALI或30天内ACS发生、截肢、除阿司匹林和/或氯吡格雷需要额外的抗血小板或抗凝治疗、需要长期DAPT治疗（6个月以上）以及高出血风险的患者被排除在外。

研究者每6个月进行一次随访，中位随访时长为28个月。

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主要有效性终点：ALI、血管疾病相关的截肢、心肌梗死（MI）、缺血性卒中或心血管死亡。

次要有效性终点：

a）ALI、截肢、MI、缺血性卒中或冠心病死亡；

b）非计划缺血肢体再次血运重建；

c）因冠状动脉或外周动脉血栓性事件的血管住院治疗；

d）ALI、截肢、MI、缺血性卒中或全因死亡率；

e）ALI、截肢、MI、全部卒中或心血管死亡；

f）全因死亡率；

g）静脉血栓栓塞。

主要安全性终点：TIMI定义的大出血。

次要安全性终点：ISTH定义的大出血、BARC 定义的大出血（等级≥3b）。

研究结果

研究随机纳入了2015年7月至2018年1月的34个国家的6564例血运重建术后PAD患者。利伐沙班（2.5mg Bid）加阿司匹林组（n=3286）与安慰剂加阿司匹林组（n=3278）患者的基线特征完全匹配。

96%患者既往有间歇性跛行史。65%患者行血管腔内治疗，35%患者行外科治疗。1533例（23%）患者因严重肢体缺血行再次血运重建术。

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主要有效性终点显示利伐沙班组的508例患者和安慰剂组的584例患者出现主要复合终点，Kaplan-Meier曲线估算两组3年的发病率分别为17.3%和19.9%（HR 0.85；95%CI：0.76-0.96；P=0.009）。

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次要有效性终点显示利伐沙班组的前5个次要结局的发生率均显著低于安慰剂组，在全因死亡率方面不低于安慰剂组（HR 1.08；95%CI：0.92-1.27；P=0.34）。

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两组的疗效在主要亚组间无异质性，包括年龄、性别、心血管危险因素、严重肢体缺血、治疗方式等亚组。

主要安全终点显示随访期间利伐沙班组62例和安慰剂组44例患者发生TIMI大出血，Kaplan-Meier曲线估算两组3年的发生率分别为2.65%和1.87%（HR 1.43；95% CI：0.97- 2.10；P = 0.07)。两组在颅内出血（ICH）、致死性出血及复合结局（ICH或致死性出血）方面没有统计学差异。TIMI大出血风险在主要亚组间无异质性。

次要安全终点显示利伐沙班组140例和安慰剂组100例患者发生ISTH大出血，Kaplan-Meier曲线估算两组3年的发生率分别为5.94%和4.06%（HR 1.42；95%CI：1.10-1.84；P=0.007）。两组发生BARC 3b及以上出血方面无统计学差异。

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研究最后指出，每1万名接受为期1年治疗的患者中，利伐沙班（2.5mg Bid）加阿司匹林的治疗方式可预防181例主要有效性终点事件，而代价是发生29例主要安全终点事件。

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研究结论

VOYAGER PAD研究证实了相比单独使用阿司匹林，利伐沙班（2.5mg Bid）加阿司匹林的治疗方式可以显著降低15%主要复合终点事件风险，并表现出早期获益及疗效的持续性和普适性。

同时，利伐沙班在主要安全终点（TIMI大出血）方面无显著性差异，在次要安全终点（ISTH大出血）发生率明显增高，但颅内出血及致死性出血率无明显增加。与出血副作用相比，利伐沙班在预防缺血方面的作用要强6倍。

目前的指南推荐阿司匹林或氯吡格雷单药治疗有症状的PAD患者，强化治疗方案DAPT为IIb类推荐。尽管外周血运重建术后PAD患者行DAPT治疗很普遍，有效性更多地显示在降低心血管风险和抗冠脉支架血栓，而非减少肢体不良事件。患者行血运重建术后的风险比ALI和血管相关的截肢更大。

既往研究并未显示出下肢血运重建术后抗血栓治疗的有效性，并且增加了巨大的出血风险。COMPASS证实了在PAD和多血管病变患者中，抗凝治疗减少了缺血风险。本研究在COMPASS研究的基础上，进一步扩展证实利伐沙班在外周血运重建术后PAD患者的长期有效性。

本文作者：北京安贞医院梁喆

审　　校：北京安贞医院刘巍

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