长期抗凝患者DES术后如何抗栓治疗？
2015-07-22 09:32
中高危房颤（CHADS2评分≥２分）、机械性心脏瓣膜、心源性栓塞，以及近期深静脉血栓栓塞（3-6个月）患者需要长期抗凝以减少死亡、卒中及体循环血栓栓塞事件。常用抗凝药物有普通肝素、低分子肝素以及华法林，近年来新型口服抗凝药物如利伐沙班、阿哌沙班、达比加群等被证实不仅能有效预防房颤和深静脉血栓患者卒中风险，并优于传统抗凝药物，但仍需大规模多中心、随机、对照试验进一步明确。
据统计，需长期抗凝的房颤及机械性瓣膜置换术患者中约20-30%合并有缺血性心脏病，这部分患者不良心血管事件风险增高，可能需行经皮冠状动脉介入支架植入治疗（PCI-S）。研究发现，药物洗脱支架（DES）较金属裸支架(BMS)能显著降低再狭窄率和靶病变血运重建率，但因其再内皮化速度较慢，晚期支架内血栓的发生风险较BMS明显增高，因此，目前指南广泛推荐DES植入术后通常双联抗血小板治疗（DAPT）至少12个月，而BMS支架术后DAPT只需4周。当长期抗凝患者因冠脉病变需行PCI-S时，我们该如何抗栓治疗？抗凝联合DAPT，抗凝联合单一抗血小板药，还是仅用抗血小板药物？随着近年来临床证据的逐渐积累，让我们对这一争议性的话题看到了曙光。无论怎样，核心关键离不开血栓-栓塞和出血风险的平衡！
左房异常血流（同步收缩功能丧失），血管壁异常（左房扩大、左室功能减退，二尖瓣环钙化等），左房心内膜剥脱及细胞外基质水肿/成纤维细胞浸润，以及功能不全的心内膜中促血栓成分表达增加，是房颤患者发生卒中等体循环血栓栓塞风险的病理生理机制。且随着临床危险因素增加，如既往中风史、短暂性脑缺血发作或栓塞史，年龄≥75，心衰或中-重度左室功能不全（EF≤40%），高血压，糖尿病，二尖瓣狭窄，肾功能不全（III-IV），卒中发生风险增高。目前推荐CHADS2-VASC评分系统对房颤患者进行血栓栓塞风险分层，≥2分判定为血栓高危群，需长期抗凝治疗预防血栓栓塞并发症。临床随机试验通过药物干预推断出凝血系统与血小板活化在房颤患者血栓栓塞发病机制中的相对作用，证实抗凝在预防房颤患者中风方面优于抗血小板。
血栓风险高危的ACS患者获益于PCI-S植入，且围手术期可升级“三联抗血小板”(GPIIb/IIIa拮抗剂)，但DES较BMS术后支架内层再内皮化慢（非内皮化表面促栓），DAPT时间较长。但PCI中血管壁可能受创，局部促栓；支架远期促栓/促炎(“外来界面”)；DES再内皮化延迟，晚期血栓发生率增高；以及ACS中或PCI诱导斑块破裂后内膜暴露，血小板活化、级联反应、血栓形成，等等，是PCI-S术后患者血栓事件的发生机制，该机制是血小板驱动过程，这奠定了抗血小板治疗在支架术后的基石地位，且在预防不良心血管事件方面优于抗凝。
另外重要的是如何评估出血风险。既往报道，长期抗凝的房颤患者出血发生约3%，抗血小板的ACS患者出血发生约4-9%。公认的评估抗凝的AF患者出血风险的危险因素包括：脑血管疾病史，年龄≥75，心肌梗死或缺血性心脏病，未控制的高血压，贫血，出血史及同时服用其他抗栓药物等。ACS患者抗栓治疗中，高龄、女性、既往出血史、PCI术及肾功能不全是预测大出血的危险因素，另外，抗栓药物剂量增加出血风险。对于长期抗凝患者行支架植入术时，更需要进行出血风险分层。新建议HAS-BLED评分系统（高血压，肾或肝功能受损，中风---出血，不稳定的INR，高龄>65岁，使用药物或酒精）得到广泛推荐。
2010年欧洲心脏病学会（ESC）、欧洲心律协会（EHRA）及欧洲经皮心血管介入协会（EAPCI）发布《有关合并房颤的急性冠脉综合征(ACS)患者和/或需接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗患者抗栓治疗的专家共识》。该共识指出，欧洲约1~2百万抗凝患者需行PCI术，这部分患者必须权衡支架内血栓和出血风险，且支架选择上避免植入DES（因DAPT长，出血风险高）。该共识并对之前发表的相关研究进行了系统性评价，就长期抗凝患者支架术后如何抗栓此议题得出询证医学证据。评价发现，与出血相关的危险因素有：三联抗栓（口服抗凝+双联抗血小板）、使用血小板GPIIb/IIIa拮抗剂、左主干或三支病变、高龄（>75岁）、 女性、吸烟、慢性肾病及口服华法林后INR值>2.6。随访1年或数月后，12%患者死亡，6%大出血，2%发生支架内血栓，4%中风，7%再发心肌梗死。《2010年共识》就长期口服抗凝的房颤患者支架植入术后抗栓给出如下建议（表1）
表1. 2010年并房颤患者PCI术后抗栓治疗建议
* 避免DES植入，除非特殊情况，如长病变、小血管、糖尿病等
# 华法林 (2.0-2.5) + 氯吡格雷75 mg/d或阿司匹林100 mg/d
2012年，美国胸科医师学会（ACCP）在《美国栓塞性中风预防》中类似推荐：1）CHADS2评分≥2分的房颤患者植入BMS 1个月内或DES 3~6个月内三联抗栓，之后华法林联合1种抗血小板药治疗；1年后仅用华法林抗凝。2）CHADS2评分0~1分者，建议在支架植入后1年内DAPT，无需三联抗栓；1年后抗凝治疗。
自从2010年欧洲共识后，来自大量的队列研究及随机对照研究（WOEST）的数据指导了下一步的共识制定。期间唯一一项多中心、随机、对照研究WOEST试验 (What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing)评估了口服抗凝且置入冠脉支架患者的优化抗血小板和抗凝方案。重要结果表明，三联抗栓（华法林+阿司匹林+氯吡格雷）较两药组（氯吡格雷+华法林组）出血风险显著增高。二药组总体出血事件发生54例(19.4%)，显著低于三药组126例(44.4%，P＜0.001)；其中多发性出血二药组仅6例(2.2%)，三药组为34例(12.0%)；二联组因出血需接受输血治疗11例(3.9%)，而三联组为27例(9.5%，P =0.011)。两组不良心血管事件发生方面无明显差异(11.1% vs 17.6%，P>0.05)，二药组支架血栓发生4例(1.4%)，三药组为9例(3.2%)，无统计学意义(P =0.165)。其结论得出，氯吡格雷联用华法林与三联抗栓相比，明显降低出血风险，且并未增加血栓（包括支架血栓）事件风险，说明长期服用抗凝药物患者PCI支架术后氯吡格雷联用华法林可能是目前较为理想的选择。正在进行的随机对照研究还有ISAR-TRIPLE试验（联用阿司匹林+OAC患者DES术后加用氯吡格雷6周和6个月的有效性）、MUSICA-2试验等（低-中危血栓风险房颤患者冠脉支架术后DAPT与三联抗栓效果对比）。
近年来随着新型口服抗凝药物（NOAC）的出现，有关长期服用NOAC的患者支架术后的临床证据也逐渐增多。已经完成的研究：ATLAS ACS-TIMI 46，ATLAS ACS 2-TIMI 51，APPRAISE，APPRAISE 2,等，正在进行或计划中的研究：PIONEER AF-PCI试验（比较利伐沙班（两个剂量水平）或VKA加单抗或双抗治疗的差异）及RE-DUAL PCI试验(比较两种剂量达比加群联用单抗与华法林联用双治疗房颤拟行PCI患者的差异)，此处不作专门综述。
在新兴临床证据的支持下，欧洲心脏病学会（ESC）、欧洲心律协会（EHRA）、欧洲经皮心血管介入协会（EAPCI）、急性心脏保健协会（ACCA）于2014年更新了《有关合并房颤的ACS患者和/或需接受经皮冠状动脉或瓣膜介入治疗患者抗栓治疗的专家共识》，并得到美国心律学会（HRS）和亚太心律学会（APHRS）的认可。该共识建议如下表（表2），同时建议所有患者应考虑用质子泵抑制剂（PPI），出血风险低者(HAS-BLED 0-2)优先考虑新一代DES支架非BMS。对于房颤患者PCI术后抗栓治疗选择，共识建议分4步走：第1步—评估卒中风险；第2步—评估出血风险；第3步—判断临床背景；第4步—选择抗栓方案。
表2. 2014年房颤患者PCI术后抗栓治疗建议
* CHADS2-VASC2评分=1分(男)，中危；≥2分，高危
a. 也可选：OAC+氯吡格雷75 mg/d，或阿司匹林75 mg/d+氯吡格雷75 mg/d(双抗)
b. 也可选：阿司匹林75 mg/d+氯吡格雷75 mg/d(双抗)
c. 特殊病例（如左主干、近端分叉及复发心梗PCI）：单独或联合使用单抗
d. 也可选：OAC+氯吡格雷75 mg/d
OAC：口服抗凝药，包括华法林(INR2.0-2.5)或非VKA口服抗凝药（达比加群110mg bid，利伐沙班15mg od，或阿哌沙班2.5mg bid）
国内有关长期口服抗凝患者DES术后抗栓建议主要发布在《2013 年抗血小板治疗中国专家共识》和《2013年华法林抗凝治疗中国专家共识》中。前者推荐CHADS2评分对AF患者进行卒中危险分层，HAS-BLED评分行出血风险分层，并建议：卒中高危（≥2分）的AF患者PCI后，短期可三联（BMS术后三联抗栓1个月；DES术后三联至少3-6个月），之后抗凝联合1种抗血小板药至1年，后可单抗凝；对于出血高危者，选择华法林联合氯吡格雷，BMS术后联用1个月，DES术后1年。后一共识建议尽量选择BMS，三联抗栓中监测INR（2.0-2.5）；BMS植入后三联抗栓4周，DES支架3-6个月（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架≥3个月，紫杉醇洗脱支架≥6个月），之后华法林联用氯吡格雷75mg/d或阿司匹林75-100mg/d治疗1年后单独用华法林抗凝。
综上，对于长期抗凝患者支架术后抗栓选择，获益与出血风险的平衡是关键！心血管医生应权衡以下风险：①心房颤动卒中、体循环栓塞和死亡风险；②支架内血栓导致心肌梗死和死亡风险；③抗栓的出血风险。尽管荟萃分析中三联抗栓使卒中高危患者显著获益，但三联抗栓出血风险较高，强化抗栓方案仅需短期（BMS:1月，DES:3-6月）用于卒中高危人群，且三联时可加用PPI或H2受体拮抗剂以减少消化道反应。
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据统计，需长期抗凝的房颤及机械性瓣膜置换术患者中约20-30%合并有缺血性心脏病，这部分患者不良心血管事件风险增高，可能需行经皮冠状动脉介入支架植入治疗（PCI-S）。研究发现，药物洗脱支架（DES）较金属裸支架(BMS)能显著降低再狭窄率和靶病变血运重建率，但因其再内皮化速度较慢，晚期支架内血栓的发生风险较BMS明显增高，因此，目前指南广泛推荐DES植入术后通常双联抗血小板治疗（DAPT）至少12个月，而BMS支架术后DAPT只需4周。当长期抗凝患者因冠脉病变需行PCI-S时，我们该如何抗栓治疗？抗凝联合DAPT，抗凝联合单一抗血小板药，还是仅用抗血小板药物？随着近年来临床证据的逐渐积累，让我们对这一争议性的话题看到了曙光。无论怎样，核心关键离不开血栓-栓塞和出血风险的平衡！
左房异常血流（同步收缩功能丧失），血管壁异常（左房扩大、左室功能减退，二尖瓣环钙化等），左房心内膜剥脱及细胞外基质水肿/成纤维细胞浸润，以及功能不全的心内膜中促血栓成分表达增加，是房颤患者发生卒中等体循环血栓栓塞风险的病理生理机制。且随着临床危险因素增加，如既往中风史、短暂性脑缺血发作或栓塞史，年龄≥75，心衰或中-重度左室功能不全（EF≤40%），高血压，糖尿病，二尖瓣狭窄，肾功能不全（III-IV），卒中发生风险增高。目前推荐CHADS2-VASC评分系统对房颤患者进行血栓栓塞风险分层，≥2分判定为血栓高危群，需长期抗凝治疗预防血栓栓塞并发症。临床随机试验通过药物干预推断出凝血系统与血小板活化在房颤患者血栓栓塞发病机制中的相对作用，证实抗凝在预防房颤患者中风方面优于抗血小板。
血栓风险高危的ACS患者获益于PCI-S植入，且围手术期可升级“三联抗血小板”(GPIIb/IIIa拮抗剂)，但DES较BMS术后支架内层再内皮化慢（非内皮化表面促栓），DAPT时间较长。但PCI中血管壁可能受创，局部促栓；支架远期促栓/促炎(“外来界面”)；DES再内皮化延迟，晚期血栓发生率增高；以及ACS中或PCI诱导斑块破裂后内膜暴露，血小板活化、级联反应、血栓形成，等等，是PCI-S术后患者血栓事件的发生机制，该机制是血小板驱动过程，这奠定了抗血小板治疗在支架术后的基石地位，且在预防不良心血管事件方面优于抗凝。
另外重要的是如何评估出血风险。既往报道，长期抗凝的房颤患者出血发生约3%，抗血小板的ACS患者出血发生约4-9%。公认的评估抗凝的AF患者出血风险的危险因素包括：脑血管疾病史，年龄≥75，心肌梗死或缺血性心脏病，未控制的高血压，贫血，出血史及同时服用其他抗栓药物等。ACS患者抗栓治疗中，高龄、女性、既往出血史、PCI术及肾功能不全是预测大出血的危险因素，另外，抗栓药物剂量增加出血风险。对于长期抗凝患者行支架植入术时，更需要进行出血风险分层。新建议HAS-BLED评分系统（高血压，肾或肝功能受损，中风---出血，不稳定的INR，高龄>65岁，使用药物或酒精）得到广泛推荐。
2010年欧洲心脏病学会（ESC）、欧洲心律协会（EHRA）及欧洲经皮心血管介入协会（EAPCI）发布《有关合并房颤的急性冠脉综合征(ACS)患者和/或需接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗患者抗栓治疗的专家共识》。该共识指出，欧洲约1~2百万抗凝患者需行PCI术，这部分患者必须权衡支架内血栓和出血风险，且支架选择上避免植入DES（因DAPT长，出血风险高）。该共识并对之前发表的相关研究进行了系统性评价，就长期抗凝患者支架术后如何抗栓此议题得出询证医学证据。评价发现，与出血相关的危险因素有：三联抗栓（口服抗凝+双联抗血小板）、使用血小板GPIIb/IIIa拮抗剂、左主干或三支病变、高龄（>75岁）、 女性、吸烟、慢性肾病及口服华法林后INR值>2.6。随访1年或数月后，12%患者死亡，6%大出血，2%发生支架内血栓，4%中风，7%再发心肌梗死。《2010年共识》就长期口服抗凝的房颤患者支架植入术后抗栓给出如下建议（表1）
表1. 2010年并房颤患者PCI术后抗栓治疗建议
| 出血 | 状态 | 支架 | 建议 |
| 低-中危 | 择期PCI | BMS | 三联抗栓1个月（华法林 (2.0-2.5) + 阿司匹林≥100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d），再终生华法林 (2.0-3.0). |
| 择期PCI | DES | 三联3-6个月，之后华法林+单一抗血小板#至1年，再终生华法林 (2.0-3.0). | |
| ACS | BMS/ DES |
三联6个月，之后华法林+单一抗血小板#至1年，再终生华法林 (2.0-3.0). | |
| 高危 | 择期PCI | BMS* | 三联2-4周，再终生华法林 (2.0-3.0). |
| ACS | BMS* | 三联4周，华法林+单一抗血小板#到12个月，再终生华法林 (2.0-3.0). |
# 华法林 (2.0-2.5) + 氯吡格雷75 mg/d或阿司匹林100 mg/d
2012年，美国胸科医师学会（ACCP）在《美国栓塞性中风预防》中类似推荐：1）CHADS2评分≥2分的房颤患者植入BMS 1个月内或DES 3~6个月内三联抗栓，之后华法林联合1种抗血小板药治疗；1年后仅用华法林抗凝。2）CHADS2评分0~1分者，建议在支架植入后1年内DAPT，无需三联抗栓；1年后抗凝治疗。
自从2010年欧洲共识后，来自大量的队列研究及随机对照研究（WOEST）的数据指导了下一步的共识制定。期间唯一一项多中心、随机、对照研究WOEST试验 (What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing)评估了口服抗凝且置入冠脉支架患者的优化抗血小板和抗凝方案。重要结果表明，三联抗栓（华法林+阿司匹林+氯吡格雷）较两药组（氯吡格雷+华法林组）出血风险显著增高。二药组总体出血事件发生54例(19.4%)，显著低于三药组126例(44.4%，P＜0.001)；其中多发性出血二药组仅6例(2.2%)，三药组为34例(12.0%)；二联组因出血需接受输血治疗11例(3.9%)，而三联组为27例(9.5%，P =0.011)。两组不良心血管事件发生方面无明显差异(11.1% vs 17.6%，P>0.05)，二药组支架血栓发生4例(1.4%)，三药组为9例(3.2%)，无统计学意义(P =0.165)。其结论得出，氯吡格雷联用华法林与三联抗栓相比，明显降低出血风险，且并未增加血栓（包括支架血栓）事件风险，说明长期服用抗凝药物患者PCI支架术后氯吡格雷联用华法林可能是目前较为理想的选择。正在进行的随机对照研究还有ISAR-TRIPLE试验（联用阿司匹林+OAC患者DES术后加用氯吡格雷6周和6个月的有效性）、MUSICA-2试验等（低-中危血栓风险房颤患者冠脉支架术后DAPT与三联抗栓效果对比）。
近年来随着新型口服抗凝药物（NOAC）的出现，有关长期服用NOAC的患者支架术后的临床证据也逐渐增多。已经完成的研究：ATLAS ACS-TIMI 46，ATLAS ACS 2-TIMI 51，APPRAISE，APPRAISE 2,等，正在进行或计划中的研究：PIONEER AF-PCI试验（比较利伐沙班（两个剂量水平）或VKA加单抗或双抗治疗的差异）及RE-DUAL PCI试验(比较两种剂量达比加群联用单抗与华法林联用双治疗房颤拟行PCI患者的差异)，此处不作专门综述。
在新兴临床证据的支持下，欧洲心脏病学会（ESC）、欧洲心律协会（EHRA）、欧洲经皮心血管介入协会（EAPCI）、急性心脏保健协会（ACCA）于2014年更新了《有关合并房颤的ACS患者和/或需接受经皮冠状动脉或瓣膜介入治疗患者抗栓治疗的专家共识》，并得到美国心律学会（HRS）和亚太心律学会（APHRS）的认可。该共识建议如下表（表2），同时建议所有患者应考虑用质子泵抑制剂（PPI），出血风险低者(HAS-BLED 0-2)优先考虑新一代DES支架非BMS。对于房颤患者PCI术后抗栓治疗选择，共识建议分4步走：第1步—评估卒中风险；第2步—评估出血风险；第3步—判断临床背景；第4步—选择抗栓方案。
表2. 2014年房颤患者PCI术后抗栓治疗建议
| 出血 | 卒中 风险* |
临床情况 | 建议 |
| 低-中危 (HAS-BLED=0-2分) |
中 | CAD | 三联抗栓至少4周(不超过6个月)(OAC + 阿司匹林75-100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)a；OAC+氯吡格雷75mg/d或阿司匹林75-100mg/d至1b；再终生OACc |
| 高 | CAD | 三联抗栓至少4周(不超过6个月)(OAC + 阿司匹林75-100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)d；OAC+氯吡格雷75mg/d或阿司匹林75-100mg/d至1年；再终生OACc | |
| 中 | ACS | 三联6个月，之后OAC+单一抗血小板至1年，再终生OACc | |
| 高 | ACS | 同上一行 | |
| 高危 (HAS-BLED≥3分) |
中 | CAD | OAC + 氯吡格雷75 mg/d至1年b；再终生OACc |
| 高 | CAD | 三联抗栓至少4周(OAC + 阿司匹林75-100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)a；OAC+氯吡格雷75mg/d或阿司匹林75-100mg/d至1年；再终生OACc | |
| 中 | ACS | 三联抗栓至少4周(OAC + 阿司匹林75-100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)d；OAC+氯吡格雷75mg/d或阿司匹林75-100mg/d至1年；再终生OACc | |
| 高 | ACS | 同上一行 |
a. 也可选：OAC+氯吡格雷75 mg/d，或阿司匹林75 mg/d+氯吡格雷75 mg/d(双抗)
b. 也可选：阿司匹林75 mg/d+氯吡格雷75 mg/d(双抗)
c. 特殊病例（如左主干、近端分叉及复发心梗PCI）：单独或联合使用单抗
d. 也可选：OAC+氯吡格雷75 mg/d
OAC：口服抗凝药，包括华法林(INR2.0-2.5)或非VKA口服抗凝药（达比加群110mg bid，利伐沙班15mg od，或阿哌沙班2.5mg bid）
国内有关长期口服抗凝患者DES术后抗栓建议主要发布在《2013 年抗血小板治疗中国专家共识》和《2013年华法林抗凝治疗中国专家共识》中。前者推荐CHADS2评分对AF患者进行卒中危险分层，HAS-BLED评分行出血风险分层，并建议：卒中高危（≥2分）的AF患者PCI后，短期可三联（BMS术后三联抗栓1个月；DES术后三联至少3-6个月），之后抗凝联合1种抗血小板药至1年，后可单抗凝；对于出血高危者，选择华法林联合氯吡格雷，BMS术后联用1个月，DES术后1年。后一共识建议尽量选择BMS，三联抗栓中监测INR（2.0-2.5）；BMS植入后三联抗栓4周，DES支架3-6个月（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架≥3个月，紫杉醇洗脱支架≥6个月），之后华法林联用氯吡格雷75mg/d或阿司匹林75-100mg/d治疗1年后单独用华法林抗凝。
综上，对于长期抗凝患者支架术后抗栓选择，获益与出血风险的平衡是关键！心血管医生应权衡以下风险：①心房颤动卒中、体循环栓塞和死亡风险；②支架内血栓导致心肌梗死和死亡风险；③抗栓的出血风险。尽管荟萃分析中三联抗栓使卒中高危患者显著获益，但三联抗栓出血风险较高，强化抗栓方案仅需短期（BMS:1月，DES:3-6月）用于卒中高危人群，且三联时可加用PPI或H2受体拮抗剂以减少消化道反应。