左房重构与心房颤动的关系
2015-07-21 14:49
心房颤动（简称房颤）是临床上最常见的快速心律失常之一，可导致心悸、心力衰竭加重和血栓栓塞等[1,2]。在美国的成年人的流行病学资料，房颤发病人数约占总人口的1%，80岁以上的房颤的患病人口达8%[3]。房颤发作时心房的泵血功能减退甚至丧失，导致心输出量减少，其产生的心悸、乏力、气短等症状严重影响患者的生活质量，并且房颤与心源性卒中、充血性心力衰竭、心源性猝死具有明显的相关性，其高发病率和高死亡率给社会带来了沉重的负担[3-5]。研究表明[6-9]，心房重构在房颤的发生及维持中起着至关重要的作用。房颤心房重构分为电重构及结构重构，它们共同构成了房颤发生及维持的病理生理基质。基于心房重构的药物治疗为临床上治疗房颤开辟了新的思路。
导致房颤的4个重要病理生理机制包括：电重构、结构重构、自主神经调节改变和Ca2+处理异常。房颤引起的心房重构增加了心脏对房颤的易感性和房颤的持续性。房颤的这种自我增强的特性就是我们经常所说的“房颤产生房颤”。
1 心房的电重构
1995年Wijffels[10]等人首先报道了以快速心房起搏诱导的房颤动物模型研究结果。结果发现，房颤的反复发作或连续的心房刺激可使AERP缩短，通过AERP的生理性频率适应性的减弱，导致房颤发作频率增加，发作持续时间延长。即房颤本身可以引起心房电生理的改变，即心房发生了电重构（Atrial electrical remodeling AER）。在以后的研究中，许多学者均通过快速心房起搏方法，建立了房颤动物模型，几乎所有研究都表明房颤能使AERP缩短，AERP的缩短导致房颤发作频率增加，发作持续时间延长。心房快速电刺激也会产生心房电重构。如Morillo[11]等以400次/分的频率持续刺激狗的心房，Wijffels等[10]以300-330次/分的频率持续刺激山羊的心房，均观察到了心房电重构现象，提示心房电重构的产生与心房的快速激动及持续时间有关。
1.1 心房电重构在房颤发生中的作用
房颤发生的电生理机制包括心房内存在折返发生的基质和异位局灶的触发作用两个方面。多子波理论是由Janse[12]首先提出的，认为房颤的发生并维持是多个子波共存于心房所致。多子波理论认为：①房颤的维持与子波数目有关，而心房中子波的数目与心房大小及子波波长有关。②Wiener[13]等人认为子波波长等于传导速度×AERP，定义为子波在不应期内传播的距离。③AERP的缩短或者传导速度减慢均可以使波长缩短，通过增加心房内的子波数目，引起房颤的发生及维持。心房电重构的电生理改变通过缩短子波波长, 增加心房内允许存在的折返环数量，从而提高房颤的稳定性并使房颤得以维持。
1.2 心房电重构产生的离子机制
房颤产生心房电重构的主要机制是离子通道的重构。目前认为与心房电重构相关的离子通道主要有：短暂外向性钾电流（Transient outward K+current，Ito)、L型Ca2+通道电流(ICa-L）和快钠通道离子流（INa）。Yue等人[14]通过动物实验发现，在对犬进行了400次/分的快速心房起搏后，可以观察到短暂外向钾电流（Ito）的密度进行性下降，尤其在起搏第7天减少59%，在起搏第42天减少了77%。L型Ca2+通道电流(ICa-L）在起搏7天及42天时分别减少了52%和69%。快钠通道离子流（INa）的离子强度随起搏时间延长而逐渐减少。Van Wagoner等[15]研究表明慢性房颤患者左心耳及右心耳短暂外向钾电流（Ito）的密度较窦性心律患者的明显下降，从而导致持续性外向钾电流明显降低。电流密度改变的时程与传导速率一致，说明INa电流密度的改变使持续房颤传导速度改变。INa的改变有可能与Ca2+浓度相关，钠通道的表达下降由Ca2+的浓度上升引起，Na+-Ca2+交换促进了Ca2+进入心肌细胞，触发肌浆网上Ca2+的释放，导致Ca2+超载，INa电流密度的下降。
尽管目前对心房电重构的离子机制仍存在许多争议，但是大多数学者普遍认为Ito、ICa-L及INa离子通道的重构和电流密度的下调，在心房电重构的启动和维持中发挥了重要作用。
1.3 心房电重构的分子机制
目前研究认为心房电重构的主要机制是离子通道mRNA及蛋白质的表达下调和心房肌肌浆网Ca2+调控蛋白mRNA及蛋白质的表达下调。Yue等[14]对快速心房起搏的房颤动物模型的分子生物学改变进行了研究，发现心房Ito、ICa-L及INa的mRNA浓度均有下降。Lai、Brundel等[16-17]研究表明，在持续性房颤患者中，心房肌细胞中的肌浆网Ca2+-ATPase在mRNA及蛋白质层面上表达均明显降低。此外，有研究发现使用L型Ca2+通道阻滞剂可防止房颤引起的心房电重构[18]。故此，目前认为持续性房颤时心房肌的钙调控蛋白的下调是引起心房电重构的重要环节，是导致房颤发生的重要分子机制。
2 心房结构重构
然而进一步研究发现，由房颤心律转变为窦律的患者，虽然心房的电重构逐渐恢复正常，然而心房的机械功能并未全部恢复，提示可能存在其他的因素参与房颤发生发展及维持过程。Ausma J等[19]在动物模型中发现，通过快速起搏右室产生心衰后诱发房颤，心房的有效不应期、房颤的波长以及其离散度均未发生明显变化，提示除了心房电重构之外，还有其它的因素参与了房颤发生和维持。最近研究表明，心房肌细胞在房颤发生发展中发生了明显的结构改变，即发生了结构重构（Atrial anatomical remodeling, AAR）。
房颤时心房结构重构主要包括一下三方面：1、心房扩大；2、心房肌细胞超微结构改变。3、心房纤维化。
2.1 心房扩大、心房肌细胞结构的改变
左房扩大可导致如有效不应期缩短和心房传导延迟等一系列心房内不同部位的非均质性电活动[20-21]。进而诱发或利于房颤的发生。患者心房越大,就可以容纳更多的折返性子波,就越容易诱发房颤；形成的微折返也越多,房颤也越容易维持。另外长期的房颤会使心肌细胞肥大、变性、线粒体肿胀、甚至发生肌溶解。Ausma等[22]研究发现，房颤心房的结构重构和心房肌细胞钙超载激活的蛋白水解相关。Brundel等[23]研究发现，房颤患者的心房肌钙激活蛋白酶活性增强，并且核内钙激活蛋白酶-I蛋白的表达明显增高，且钙激活蛋白酶的活性增强与ICa-L蛋白的表达下调显著有相关性，提示钙激活蛋白酶的激活可能是房颤时心房肌收缩功能重构的原因。
2.2 心房纤维化
心房纤维化，特别是左房的纤维化会使传导阻滞加重，促进折返的形成及局部激动的触发，很容易导致房颤的形成和维持。Tanaka等研究发现，如果心房纤维化同时合并高血压及心衰等危险因素将更加有利于房颤形成和维持[24]。心肌细胞纤维化减慢了心房内在传导电压，促进了折返形成并利于形成更多的多发子波[25]。因此，心房间质纤维化可能在心房结构重构当中起到了关键的作用。
2.2.1 RAS系统在心房纤维化中的作用
新近研究发现, 房颤时心房肌局部RAS 的激活是引起心房肌间质纤维化主要原因。Xiao等[26]在转基因小鼠模型研究中发现，血管紧张素转化酶的过表达可导致c。与动物研究相似, Goette等[27]发现:在心房纤维化及房颤患者体内的Ang Ⅱ水平较窦性心律高, 细胞外信号调节激酶2、活化的ERK1/ERK2 的mRNA 及蛋白质表达显著增加。
2.2.2 炎症因子在心房纤维化中的作用
研究表明，炎症及氧化应激可能在房颤的发生、发展及维持中起着促进作用。Frustaci等对12例孤立性房颤患者进行心房肌的了活检，发现房颤患者的心肌都存在广泛炎症坏死和纤维化，首次报道了炎症和纤维化与房颤之间相关的病理依据[28]。同年，通过对心肺移植术后的患者研究，Bruins等也证实了房颤发生与炎症有关[29]。C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP) ，被认为为最重要的炎症标志物之一。一些研究证实了CRP与房颤的关系，这些研究揭示基线的CRP水平越高，房颤的患病率就越高，同时验证了CRP是房颤发生的独立预测因子[29-31]。Wazni等研究也发现，房颤患者的CRP水平比正常窦性心律患者高2倍，同时持续性房颤高于阵发性房颤，提示炎症在房颤的维持中起着重要作用[32]。然而，炎症、氧化应激的确切机制目前仍不完全清楚，仍需进一步深入研究。
2.2.3 基质金属蛋白酶(MMPs) 在心房纤维化中的作用
心肌细胞外的基质主要由胶原蛋白构成，房颤时可致心房细胞外基质组成成分发生明显改变，这主要是由基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)介导的。Hoit 等[33]发现，长期心房快速起搏诱发的A F犬模型中,心房肌MMP-9 的活性较窦性心律组犬心房肌增加50 %, 但是其特异性的组织抑制因子4水平却下降了50 %。Boixel 等[34]在心肌梗死后造成的重度CHF的大鼠左心房中发现，MMP-2 、7 蛋白表达显著提高, 并且伴有明显的间质纤维化。以上研究均均证明了MMPs/ TIMPs 失衡是CHF时心房间质纤维化进程的重要原因, 并在CHF 时房颤的发生与维持中起作用。
3 展望
房颤产生和维持涉及非常复杂的病理、生理过程，机体内外存在着众多的诱发和影响因素。心房重构是个复杂的病理生理过程，目前对于其机制的研究已经取得了很大的进步，但仍有很多我们尚未研究透彻的问题以及我们还未涉足的领域。充分研究其过程和机制对于人们揭开房颤发病机制，从更深的层次和水平上认识房颤，寻找新的治疗靶点有重要的意义。
参考文献
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导致房颤的4个重要病理生理机制包括：电重构、结构重构、自主神经调节改变和Ca2+处理异常。房颤引起的心房重构增加了心脏对房颤的易感性和房颤的持续性。房颤的这种自我增强的特性就是我们经常所说的“房颤产生房颤”。
1 心房的电重构
1995年Wijffels[10]等人首先报道了以快速心房起搏诱导的房颤动物模型研究结果。结果发现，房颤的反复发作或连续的心房刺激可使AERP缩短，通过AERP的生理性频率适应性的减弱，导致房颤发作频率增加，发作持续时间延长。即房颤本身可以引起心房电生理的改变，即心房发生了电重构（Atrial electrical remodeling AER）。在以后的研究中，许多学者均通过快速心房起搏方法，建立了房颤动物模型，几乎所有研究都表明房颤能使AERP缩短，AERP的缩短导致房颤发作频率增加，发作持续时间延长。心房快速电刺激也会产生心房电重构。如Morillo[11]等以400次/分的频率持续刺激狗的心房，Wijffels等[10]以300-330次/分的频率持续刺激山羊的心房，均观察到了心房电重构现象，提示心房电重构的产生与心房的快速激动及持续时间有关。
1.1 心房电重构在房颤发生中的作用
房颤发生的电生理机制包括心房内存在折返发生的基质和异位局灶的触发作用两个方面。多子波理论是由Janse[12]首先提出的，认为房颤的发生并维持是多个子波共存于心房所致。多子波理论认为：①房颤的维持与子波数目有关，而心房中子波的数目与心房大小及子波波长有关。②Wiener[13]等人认为子波波长等于传导速度×AERP，定义为子波在不应期内传播的距离。③AERP的缩短或者传导速度减慢均可以使波长缩短，通过增加心房内的子波数目，引起房颤的发生及维持。心房电重构的电生理改变通过缩短子波波长, 增加心房内允许存在的折返环数量，从而提高房颤的稳定性并使房颤得以维持。
1.2 心房电重构产生的离子机制
房颤产生心房电重构的主要机制是离子通道的重构。目前认为与心房电重构相关的离子通道主要有：短暂外向性钾电流（Transient outward K+current，Ito)、L型Ca2+通道电流(ICa-L）和快钠通道离子流（INa）。Yue等人[14]通过动物实验发现，在对犬进行了400次/分的快速心房起搏后，可以观察到短暂外向钾电流（Ito）的密度进行性下降，尤其在起搏第7天减少59%，在起搏第42天减少了77%。L型Ca2+通道电流(ICa-L）在起搏7天及42天时分别减少了52%和69%。快钠通道离子流（INa）的离子强度随起搏时间延长而逐渐减少。Van Wagoner等[15]研究表明慢性房颤患者左心耳及右心耳短暂外向钾电流（Ito）的密度较窦性心律患者的明显下降，从而导致持续性外向钾电流明显降低。电流密度改变的时程与传导速率一致，说明INa电流密度的改变使持续房颤传导速度改变。INa的改变有可能与Ca2+浓度相关，钠通道的表达下降由Ca2+的浓度上升引起，Na+-Ca2+交换促进了Ca2+进入心肌细胞，触发肌浆网上Ca2+的释放，导致Ca2+超载，INa电流密度的下降。
尽管目前对心房电重构的离子机制仍存在许多争议，但是大多数学者普遍认为Ito、ICa-L及INa离子通道的重构和电流密度的下调，在心房电重构的启动和维持中发挥了重要作用。
1.3 心房电重构的分子机制
目前研究认为心房电重构的主要机制是离子通道mRNA及蛋白质的表达下调和心房肌肌浆网Ca2+调控蛋白mRNA及蛋白质的表达下调。Yue等[14]对快速心房起搏的房颤动物模型的分子生物学改变进行了研究，发现心房Ito、ICa-L及INa的mRNA浓度均有下降。Lai、Brundel等[16-17]研究表明，在持续性房颤患者中，心房肌细胞中的肌浆网Ca2+-ATPase在mRNA及蛋白质层面上表达均明显降低。此外，有研究发现使用L型Ca2+通道阻滞剂可防止房颤引起的心房电重构[18]。故此，目前认为持续性房颤时心房肌的钙调控蛋白的下调是引起心房电重构的重要环节，是导致房颤发生的重要分子机制。
2 心房结构重构
然而进一步研究发现，由房颤心律转变为窦律的患者，虽然心房的电重构逐渐恢复正常，然而心房的机械功能并未全部恢复，提示可能存在其他的因素参与房颤发生发展及维持过程。Ausma J等[19]在动物模型中发现，通过快速起搏右室产生心衰后诱发房颤，心房的有效不应期、房颤的波长以及其离散度均未发生明显变化，提示除了心房电重构之外，还有其它的因素参与了房颤发生和维持。最近研究表明，心房肌细胞在房颤发生发展中发生了明显的结构改变，即发生了结构重构（Atrial anatomical remodeling, AAR）。
房颤时心房结构重构主要包括一下三方面：1、心房扩大；2、心房肌细胞超微结构改变。3、心房纤维化。
2.1 心房扩大、心房肌细胞结构的改变
左房扩大可导致如有效不应期缩短和心房传导延迟等一系列心房内不同部位的非均质性电活动[20-21]。进而诱发或利于房颤的发生。患者心房越大,就可以容纳更多的折返性子波,就越容易诱发房颤；形成的微折返也越多,房颤也越容易维持。另外长期的房颤会使心肌细胞肥大、变性、线粒体肿胀、甚至发生肌溶解。Ausma等[22]研究发现，房颤心房的结构重构和心房肌细胞钙超载激活的蛋白水解相关。Brundel等[23]研究发现，房颤患者的心房肌钙激活蛋白酶活性增强，并且核内钙激活蛋白酶-I蛋白的表达明显增高，且钙激活蛋白酶的活性增强与ICa-L蛋白的表达下调显著有相关性，提示钙激活蛋白酶的激活可能是房颤时心房肌收缩功能重构的原因。
2.2 心房纤维化
心房纤维化，特别是左房的纤维化会使传导阻滞加重，促进折返的形成及局部激动的触发，很容易导致房颤的形成和维持。Tanaka等研究发现，如果心房纤维化同时合并高血压及心衰等危险因素将更加有利于房颤形成和维持[24]。心肌细胞纤维化减慢了心房内在传导电压，促进了折返形成并利于形成更多的多发子波[25]。因此，心房间质纤维化可能在心房结构重构当中起到了关键的作用。
2.2.1 RAS系统在心房纤维化中的作用
新近研究发现, 房颤时心房肌局部RAS 的激活是引起心房肌间质纤维化主要原因。Xiao等[26]在转基因小鼠模型研究中发现，血管紧张素转化酶的过表达可导致c。与动物研究相似, Goette等[27]发现:在心房纤维化及房颤患者体内的Ang Ⅱ水平较窦性心律高, 细胞外信号调节激酶2、活化的ERK1/ERK2 的mRNA 及蛋白质表达显著增加。
2.2.2 炎症因子在心房纤维化中的作用
研究表明，炎症及氧化应激可能在房颤的发生、发展及维持中起着促进作用。Frustaci等对12例孤立性房颤患者进行心房肌的了活检，发现房颤患者的心肌都存在广泛炎症坏死和纤维化，首次报道了炎症和纤维化与房颤之间相关的病理依据[28]。同年，通过对心肺移植术后的患者研究，Bruins等也证实了房颤发生与炎症有关[29]。C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP) ，被认为为最重要的炎症标志物之一。一些研究证实了CRP与房颤的关系，这些研究揭示基线的CRP水平越高，房颤的患病率就越高，同时验证了CRP是房颤发生的独立预测因子[29-31]。Wazni等研究也发现，房颤患者的CRP水平比正常窦性心律患者高2倍，同时持续性房颤高于阵发性房颤，提示炎症在房颤的维持中起着重要作用[32]。然而，炎症、氧化应激的确切机制目前仍不完全清楚，仍需进一步深入研究。
2.2.3 基质金属蛋白酶(MMPs) 在心房纤维化中的作用
心肌细胞外的基质主要由胶原蛋白构成，房颤时可致心房细胞外基质组成成分发生明显改变，这主要是由基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)介导的。Hoit 等[33]发现，长期心房快速起搏诱发的A F犬模型中,心房肌MMP-9 的活性较窦性心律组犬心房肌增加50 %, 但是其特异性的组织抑制因子4水平却下降了50 %。Boixel 等[34]在心肌梗死后造成的重度CHF的大鼠左心房中发现，MMP-2 、7 蛋白表达显著提高, 并且伴有明显的间质纤维化。以上研究均均证明了MMPs/ TIMPs 失衡是CHF时心房间质纤维化进程的重要原因, 并在CHF 时房颤的发生与维持中起作用。
3 展望
房颤产生和维持涉及非常复杂的病理、生理过程，机体内外存在着众多的诱发和影响因素。心房重构是个复杂的病理生理过程，目前对于其机制的研究已经取得了很大的进步，但仍有很多我们尚未研究透彻的问题以及我们还未涉足的领域。充分研究其过程和机制对于人们揭开房颤发病机制，从更深的层次和水平上认识房颤，寻找新的治疗靶点有重要的意义。
参考文献
1. Benjamin EJ, Chen PS, Bild DE,et al. Pervention of atrial fibrillation: Report from a Nation Heart, Lung, and Blood Institute Workshop. Circulation, 2009, 119: 606-618.
2. Pisters R, Lane DA, Martin F, Camm AJ, Lip GY. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation. Circulation Journal, 2012, 76(10): 2289-2304.
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