2018年9月21－25日
美国 圣地亚哥
2018年经导管心血管治疗学术会议（TCT 2018）于美国圣地亚哥会议中心召开。
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美国圣地亚哥当地时间2018年9月23日，中山大学第一附属医院李怡教授在TCT上汇报了一项国内基准研究结果：《迂曲钙化病变中当代药物洗脱支架（DES）的涂层完整性表现》。严道医声网有幸就此话题采访了李怡教授：
李怡教授在TCT2018现场汇报研究结果
研究介绍
背景
近年来，随着冠脉复杂病变比例不断升高，迂曲钙化病变在冠脉介入中也越发常见，程度较重时可导致支架无法通过病变、甚至手术失败，大大增加了介入手术的难度。支架在通过迂曲钙化病变时可发生支架梁变形、毛刺等现象，可以通过DSA及时发现并处理，然而柔软透明、<10微米级的药物涂层受到的损伤在术中则完全无法察觉。国外学者将通过迂曲钙化病变失败的DES残体放置在扫描电子显微镜（SEM）下观察到药物涂层发生了严重破损并伴随大面积脱落（图1）。随着各家公司DES产品不断升级换代，目前临床上可选择的产品十分丰富，按照涂层设计可分为永久性涂层（DP-DES）与可降解涂层（BP-DES）两大类，但是这两种产品间涂层完整性、牢固性的对比尚无循证学证据。
图1：国外病例报道（Synergy）
目的
评估迂曲钙化体外模型中DP-DES与BP-DES的涂层完整性表现。
方法
研究入选的DP-DES包括：XIENCE Alpine（雅培公司），Resolute Integrity（美敦力公司）和Promus Premier（波科公司），入选的BP-DES包括：Synergy（波科公司），Excel（吉威公司）和BuMA（赛诺公司）。所有被测支架在完成基线测试（空气中命名压释放DES）和病变通过测试（在通过迂曲钙化病变模型后以命名压释放DES）两种测试步骤后分别进行SEM检查（型号：S4800），通过汇总支架近端、中部、远端三个部位表面、弯折处的药物涂层破损数量来进行综合评价。迂曲钙化血管模型根据患者真实CTA数据进行三维重建（图2），钙化部分为硬材料、正常血管部分为软材料，使用3D打印技术一次成形。
图2：三维重建迂曲钙化病变血管
结果
不同DES产品药物涂层完整性表现都是不同的（图3，图4）。基层测试结果显被测支架药物涂层破损总数为：DP-DES：XIENCE Alpine：0个， Resolute Integrity：6个，Promus Premier：6个。BP-DES：Synergy:6个，Excel:8个，BuMA:3个。病变通过测试结果显示被测支架药物涂层破损总数为：DP-DES：XIENCE Alpine：4个，Resolute Integrity：9个，Promus Premier：7个。BP-DES：Synergy：13个，Excel：14个，BuMA：16个（表1）。
图3: DP-DES样本SEM观察
图4：BP-DES样本SEM观察
表1 测试结果
结论
迂曲钙化病变对于DES药物涂层可能带来严重损伤，对于采用涂层可降解设计的BP-DES来说，其受到的损伤程度可能高于传统DP-DES。 与其他被测样品相比，XIENCE Alpine的药物涂层完整性表现更好。
研究作者谈
严道医声网：
李教授，能否请您介绍本研究的背景与出发点？
李怡教授：
药物涂层支架植入术后，涂层所至的炎症反应容易导致内皮修复障碍等问题。目前临床上广泛应用的第二代的药物涂层支架较第一代在涂层技术上有了很大改进，改进的方向主要分为两种：
一是选择生物相容性更佳的涂层材料，以雅培公司的将氟化共聚物作为涂层的XIENCE支架为代表；
另一个改进方向就是采取可降解涂层，使得涂层可完全吸收降解达到裸支架的效果，以降低炎症反应。
可降解涂层支架在诞生之初大家都对其寄予厚望。在前期的动物实验中，我们也的确发现可降解涂层支架可以加快内皮修复，促进内皮功能恢复，但遗憾的是目前临床上尚无研究能够证实可降解涂层支架的临床预后优于永久涂层支架，多数研究的结果为二者等效。
那么究竟是什么原因阻碍了能够减低炎症反应的可降解涂层支架带来真实的临床获益呢？
可降解涂层药物支架的涂层材料普遍采用的为聚乳酸，其最终可全部降解为二氧化碳和水，其物理性质与永久涂层支架的高分子材料有所不同。而近年来迂曲弥漫且伴钙化的复杂冠脉病变越来越常见，我们猜测是否复杂病变会对支架涂层造成一定影响。此前已有研究提示某些病变会造成第一代药物涂层支架的涂层粘连、皱缩或剥脱。所以我们研究旨在对比迂曲钙化的病变中DP-DES与BP-DES的涂层完整性如何。
严道医声网：
本研究较之前的可降解涂层支架相关的研究有何特殊之处？
李怡教授：
我们的研究所关注的是可降解涂层和永久涂层支架的物理特性包括机械强度之间有何差异，尤其是在植入过程中其物理特性是否会受到影响，而非化学特性，目前这一类研究还较为少见，缺乏相关数据。
严道医声网：
本研究观察比较的药物涂层完整性对于PCI临床预后有什么影响？
李怡教授：
涂层的作用是运载药物和控制药物的精确释放，如果涂层发生严重剥落，则该处病变将失去药物对于内皮过度增生的抑制作用，可能导致支架内再狭窄；剥落下来的涂层若集中堆积在某处，则该病变处的药物浓度将严重超标、推迟内皮愈合速度，可能引发支架内血栓。但由于缺少进一步的标准化动物实验探究不同支架对内皮功能等方面的影响是否存在差异，具体的临床预后还有待证实。
我们研究的价值主要在于，其提示了支架的设计制造者除生物相容性、降解特性之外，还应注意支架整体涂层结果，涂层的机械强度也是关键问题之一。
严道医声网：
研究中BP-DES药物涂层完整性表现不如传统DP-DES的主要原因是什么？
李怡教授：
首先是多聚左旋乳酸这个材料本身的特性所决定的，其物理特性较其他的永久涂层支架的涂层材料要差一些。
另一方面在于涂层包裹的方式。在我们的研究里同时纳入了国产和进口的产品，即便是在工艺较好的进口产品中，涂层的包裹方式也对其涂层完整性有较大的影响，其中全包裹的支架是优于单面涂层的支架的。
此外，涂层与金属支架之间的黏附材质的生物相容性也会对远期结果产生影响。因为即使涂层可完全降解，但仍与裸支架不同的是还会有不可降解的黏附材料残留，其具体的影响也还需要进一步的研究。
因此，我们不能只看到涂层是否可降解这一个方面，涂层材质特性、涂层黏附物质都会对涂层完整性产生影响。
此外还有病变特点的问题，除了迂曲钙化病变直接破坏涂层外，对于植入双支架的病变，第一个支架可能会对第二个支架造成剐蹭从而破坏涂层、影响疗效。
通过我们这个试验可以看到，BP-DES通过迂曲钙化病变血管时涂层受损更严重。这是因为本研究中纳入的几款主流BP-DES均为为单面涂层设计，即只有一个面与支架梁粘合，在设计之初其牢固性肯定不如采用全包裹设计、相当于四个面粘合的传统DP-DES。试验中我们也发现只有BP-DES产品才会出现与钙化病变刮蹭后大面积涂层脱落的现象。
严道医声网：
为什么XIENCE Alpine在本研究中的表现较好？
李怡教授：
刚刚介绍过，影响药物涂层完整性的主要因素是涂层材料的物理特性、涂层和金属梁的黏附材料、以及刚才谈到的单面或全包裹涂层设计，此外还有支架头端设计及整体通过性。
XIENCE支架是二代药支架中的杰出代表，被多数临床研究选用作为标杆对照，其疗效已经得到了广泛的认可。XIENCE支架采用的氟化共聚物涂层生物相容性极高，能达到4倍以上的延展性在支架梁打开后不会发生弯折处的龟裂；其涂层与支架梁之间设计有黏合层并采用经典全包裹式设计避免刮蹭病变后的涂层脱落；与上一代XIENCE Xpedition相比，XIENCE支架延长了支架头端并降低了头端通过外径、提高了整体通过性，一定程度上减少了涂层与病变刮蹭的可能性。并且其选用的药物依维莫司是目前公认的预防再狭窄效果最好的药物。
总的来说，XIENCE支架的杰出表现是是涂层、金属支架、药物等多个方面共同作用的结果。
严道医声网：
该研究纳入了两款国产BP-DES产品，在本次试验中表现如何？请评价一下国产DES产品这几年在国内的临床表现及发展现状。
李怡教授：
近年来国产支架的的发展势头较好，临床应用也越来越广泛。虽然本研究中两款国产BP-DES支架Excel和BuMA的测试结果与其他DP-DES相比仍有不小的差距，但是与外资BP-DES产品Synergy相比差距不大。BuMA支架的基线测试结果在所有样品中的表现仅次于XIENCE Alpine。
随着国内介入手术量逐年增加，支架需求量也越来越大。国内企业紧跟国际潮流，以DES为主，不断加大研发经费的投入提高产品竞争力。与进口DES相比，国产品牌最大的短板是缺乏大规模循证证据。不过近期发表在柳叶刀杂志上证明微创火鹰支架不劣于雅培XIENCE支架的TARGET研究让我们眼前一亮，说明国产公司也有信心与国际公认的第二代DES金标准XIENCE支架做大规模对比试验，且研究结果为“中国制造”添加更多的临床证据。
我们的研究强调的是在进行支架的研发和工艺的改进的时候，除了关注其生物、化学特性之外，还应关注其物理特性，以及临床医生在选择支架的时候，还应考虑病变特征对支架的结构等方面的影响。
