钟国强：心房颤动导管消融卒中和无症状脑梗塞的预防
2015-06-16 15:19
心房颤动（房颤）导管消融术相关的卒中和无症状脑梗塞发生的风险约为0.20％～0.94％，如何预防和减少围术期卒中和无症状脑梗塞的发生是电生理医生们始终关注的问题。其可能的发生机制如下：（1）左房内广泛的消融破坏了心内膜的完整性，促进血栓的形成；（2）消融导管与组织的接触面可能形成焦痂；（3）未检出的原有附壁血栓脱落；（4）血栓可来源于左房内长时间放置的鞘管、导丝及导管；（5）空气栓塞；（6）消融术后的心房顿抑现象和炎症反应。目前虽有针对预防和减少围术期卒中和无症状脑梗塞的多项临床研究，但尚无比较一致的结论来阐明降低血栓栓塞并发症和出血风险的最佳策略。本文就预防和减少房颤导管消融围术期卒中和无症状脑梗塞的四个热点问题探讨如下。
1 术前经食管超声心动图检查的必要性
2012年HRS/EHRA/ECAS房颤导管消融专家共识推荐：（1）房颤持续时间不详或≥48小时，消融术前抗凝达标需至少3周，INR维持在2.0-3.0，否则需经食管超声心动图（TEE）筛查血栓；（2）消融前为窦律或房颤持续时间≤48小时，可以考虑行TEE检查，但非强制性；（3）对于慢性房颤及有卒中史、左房明显增大等血栓栓塞较高风险的阵发性房颤患者应常规TEE检查排除左房血栓；（4）左房CT及心腔内超声（ICE）的敏感性不如TEE，目前还缺乏与TEE这一金标准对比的临床研究。目前对于血栓栓塞风险较低的阵发性房颤患者是否也应在术前常规行TEE检查在不同的医院间尚有争议。有研究认为阵发性房颤患者发生血栓的风险较低，消融时仅为0.6％，术前可以不常规行TEE。但有多项研究显示消融术前有效抗凝的房颤患者，行TEE检查左心耳血栓或泥沙样改变发生率仍有1.6%～2.1%，并且和CHADS2积分、左房大小及房颤类型相关，提示术前3周抗凝达标并不能排除左房血栓，因此，建议术前常规行TEE。目前，国内大多数医院在房颤消融术前均常规行TEE检查排除左房血栓。
2 术前华法林不间断抗凝法与传统的华法林+肝素桥接法的比较
针对房颤导管消融术前正在使用华法林的抗凝房颤患者，术前抗凝策略主要分为华法林+肝素桥接法和华法林不间断抗凝法两种。华法林+肝素桥接法即术前华法林3周（INR 2-3），术前3天改用低分子肝素至术前12h，术中普通肝素维持ACT300-350s, 术后低分子肝素+华法林至INR达 2-3后停用低分子肝素，继续服用华法林2个月。华法林不间断抗凝法即术前不间断使用华法林（INR 2-3），术中普通肝素维持ACT300-350s ，术后当天继续口服华法林。出于对术中潜在并发症（心脏压塞、腹股沟血肿）的担心，目前国内许多医院仍在采用华法林+肝素桥接法作为消融术前抗凝策略。 随着房颤导管消融技术的不断成熟与完善，越来越多的医院开始采用术前华法林不间断抗凝法的策略，并先后有多个研究验证其有效性及安全性。Hussein等对3025例房颤消融患者采用术前华法林不间断抗凝治疗，消融当天维持INR2.53±0.62，术中ACT保持在350-450s，与传统华法林+肝素桥接方法相比，其缺血性脑卒中的发生率明显降低（0.098％vs 0.94％），且心脏压塞的发生率更低（0.16％ vs 1.22％），初步证实了华法林不间断抗凝法的安全性和有效性。 Di Biase等报道了2618例房颤患者采用开放式灌注导管进行导管消融，采用围术期华法林不间断抗凝法，围术期无卒中事件。2012年Santangeli等通过荟萃分析比较房颤导管消融围术期不间断华法林抗凝法和华法林+肝素桥接法。共纳入9个研究的27402例患者，其中6400例采用不间断华法林抗凝（CW组），其余采用肝素华法林+肝素桥接法（DW组），结果显示CW组血栓栓塞事件明显低于DW组（0.06％ vs 0.94％，P＜0.001），轻微出血发生率CW组也明显低于DW组（4.5％ vs 18.6％，P=0.001）。该荟萃分析再次显示 房颤导管消融围术期不间断华法林抗凝策略显著降低血栓栓塞风险和轻微出血，且不增加大出血。 2014年的一个前瞻性、多中心、小样本研究将房颤导管消融患者分为三组,第一组146例，术前不间断华法林+房间隔穿刺前肝素化；第二组134例，包括术前INR不达标或房间隔穿刺前未肝素化或术中连续两次以上ACT<300s等未规范抗凝者；第三组，围术期采用华法林+肝素桥接抗凝法。所有患者消融前后均进行磁共振弥散成像。结果显示三组患者消融术后无症状性脑缺血（SCI）的发生率分别是2% vs 7% vs 14%（P<0.001）。该研究显示术前INR达标与术后SCI的低发生率明显相关，多变量分析提示不依从严格的抗凝方案是术后发生缺血事件的强预测因子（OR 2.8，95% CI 1.5~5.1，P<0.001）。2014年的COMPARE研究是第一个评估房颤导管消融围术期华法林不间断抗凝法的前瞻性、多中心、大样本、随机对照研究。该研究共入选1584例房颤导管消融患者，按照1:1比例均分至华法林不间断组和华法林间断组，以术后48h内的血栓栓塞事件为研究主要终点事件。结果显示，华法林间断组共发生29例卒中（3.7%）和10例TIA（1.3%），而华法林不间断组仅发生2例卒中（0.25%），P<0.001。多变量分析提示中断华法林治疗是发生围术期血栓栓塞事件的强预测因子(OR 13，95% CI，3.1~55.6，P<0.001)。两组病例的主要出血事件和心脏压塞的发生率相似，而微小出血事件发生率华法林不间断组明显低于华法林间断组（3.2% vs 0.5%，P<0.001）。该研究进一步验证了华法林不间断抗凝法的安全性和有效性。
3 新型口服抗凝药在心房颤动导管消融中的应用
2012年HRS/EHRA/ECAS房颤导管消融围术期抗凝专家共识建议术后推荐低分子肝素和华法林桥接治疗，而直接凝血酶抑制剂或Ⅹa因子抑制剂可作为替代治疗。新型口服抗凝药如凝血酶抑制剂（达比加群）及Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班）与华法林相比，具有以下特点：（1）抗凝治疗效果不劣于或优于华法林；（2）出血并发症不多于或少于华法林，尤其颅内出血、致死性出血发生率较低，具有良好的安全性；（3）不需频繁监测凝血功能，更便于患者长期治疗。由于以上优势，新型口服抗凝药已经越来越多地被用于房颤栓塞的预防。近年来已有一些临床研究对房颤消融围术期使用新型口服抗凝药的有效性及安全性进行了观察，但总体上看，新型抗凝药在导管消融围术期的应用价值尚有待于更多随机临床试验证实。Lakkireddy等报道对比了导管消融围术期间不中断华法林抗凝（145例）及达比加群抗凝（145例）发现，围术期间两组栓塞事件发生率无明显差异，但达比加群组大出血事件更多，出血及栓塞复合终点发生率更高。另一研究中，Winkle等报道了34例导管消融患者服用达比加群，术前36小时停药，消融术后半量依诺肝素过渡，术后22小时开始服用达比加群，术前、术中无栓塞及出血事件，术后无卒中及栓塞事件。该研究提示达比加群在房颤消融围术期替代华法林抗凝可能是安全有效的。一项对比华法林非桥接法与达比加群+肝素桥接法的回顾性研究，共入选254例房颤导管消融的病人，随访3个月，达比加群+肝素桥接组术后晚期血栓的发生率为2.5％，华法林非桥接组术后晚期血栓的发生率为0.7（P=0.28）， 出血率分别为1.6％ Vs 0.7％（P=0.51）。总的出血和栓塞并发症的发生率在达比加群组为6.6％，华法林组为8.9％（P=0.49）。2013年Charlotte Eitel等的研究评估了房颤导管消融患者术后早期服用新型口服抗凝药（NOACs）的安全性和有效性。共入选259例患者，25%的患者入院前已服用NOACs，所有患者术后至少服用NOACs3个月，其中38%的患者口服达比加群110mg bid，56%的患者口服达比加群150mg bid，6%的患者口服利伐沙班20mg。结果显示，围术期共发生血栓栓塞事件4例，主要出血事件1例，且均发生在术前没有口服NOACs的患者中。所有患者术后长期随访均没有发生卒中、周围血管栓塞和出血事件。该研究提示房颤导管消融术后应用NOACs抗凝是安全有效的，由于NOACs起效更快，对那些入院前没有接受抗凝治疗和围术期有并发症发生的患者尤为适宜。
4 心房颤动导管消融术后的长期抗凝治疗策略
2012年HRS/EHRA/ECAS房颤导管消融围术期抗凝专家共识建议房颤导管消融术后患者应用华法林至少2个月，此后是否停用华法林取决于患者卒中危险因素。目前房颤导管消融术后是否需要长期抗凝治疗尚有争议，仅有少数观察性研究显示消融术数月后中止抗凝卒中风险较小或CHADS2评分系统对卒中预测价值有限。Nademanee等报道了一组碎裂电位消融术后434例无心律失常复发、停用华法林患者与118例心律失常复发并继续使用口服华法林患者的血栓栓塞和出血事件的长期随访结果。所有入组患者年龄超过65岁或者至少有1项或多项卒中的危险因素。该研究认为消融成功停用华法林者脑卒中的发生率明显低于心律失常复发继续口服抗凝剂者（0.4％和2％）。Corrado等的一项研究发现，138例房颤消融成功的患者停用华法林随访16±12个月并无血栓栓塞发生。以上研究均为观察性研究，而非前瞻性、随机研究，入选的患者中高危血栓栓塞风险患者比例不高，其结论可能有一定的偏倚。目前国内多数医院采用国际房颤相关指南推荐方案，即建议所有患者房颤消融术后用华法林至少3个月，至于3个月后是否停用华法林，取决于患者卒中危险因素，对于CHADS2≥2的患者不推荐术后停用华法林。
综上所述，房颤围术期存在的血栓栓塞风险不容忽视，优化围术期抗凝管理策略是预防和减少围术期卒中和无症状脑梗塞的关键。对于慢性房颤及有卒中史、左房明显增大等血栓栓塞较高风险的阵发性房颤患者应常规TEE检查排除左房血栓，对于血栓栓塞风险较低的阵发性房颤患者是否也应在术前常规行TEE检查，尚存在争议。目前的研究显示，术前华法林不间断抗凝法预防房颤导管消融围术期卒中和TIA的疗效优于华法林+肝素桥接法，且出血发生率更低，安全性更高。新型口服抗凝药物如达比加群、利伐沙班等在疗效上不亚于或优于华法林，出血风险更低，服用更加方便，在房颤导管消融围术期应用有广阔的前景，但其在临床真实世界中与华法林相比的疗效和安全性还有待于更多临床试验验证。目前基于专家意见及小样本、观察性研究的指南建议，所有患者应该在消融后开始口服抗凝治疗，持续至少3个月。对于CHADS2或CHA2DS2-VASc积分较高的血栓栓塞风险中、高危患者应该继续口服抗凝治疗，应在考虑抗凝治疗降低血栓栓塞风险的同时兼顾减少出血并发症。
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1 术前经食管超声心动图检查的必要性
2012年HRS/EHRA/ECAS房颤导管消融专家共识推荐：（1）房颤持续时间不详或≥48小时，消融术前抗凝达标需至少3周，INR维持在2.0-3.0，否则需经食管超声心动图（TEE）筛查血栓；（2）消融前为窦律或房颤持续时间≤48小时，可以考虑行TEE检查，但非强制性；（3）对于慢性房颤及有卒中史、左房明显增大等血栓栓塞较高风险的阵发性房颤患者应常规TEE检查排除左房血栓；（4）左房CT及心腔内超声（ICE）的敏感性不如TEE，目前还缺乏与TEE这一金标准对比的临床研究。目前对于血栓栓塞风险较低的阵发性房颤患者是否也应在术前常规行TEE检查在不同的医院间尚有争议。有研究认为阵发性房颤患者发生血栓的风险较低，消融时仅为0.6％，术前可以不常规行TEE。但有多项研究显示消融术前有效抗凝的房颤患者，行TEE检查左心耳血栓或泥沙样改变发生率仍有1.6%～2.1%，并且和CHADS2积分、左房大小及房颤类型相关，提示术前3周抗凝达标并不能排除左房血栓，因此，建议术前常规行TEE。目前，国内大多数医院在房颤消融术前均常规行TEE检查排除左房血栓。
2 术前华法林不间断抗凝法与传统的华法林+肝素桥接法的比较
针对房颤导管消融术前正在使用华法林的抗凝房颤患者，术前抗凝策略主要分为华法林+肝素桥接法和华法林不间断抗凝法两种。华法林+肝素桥接法即术前华法林3周（INR 2-3），术前3天改用低分子肝素至术前12h，术中普通肝素维持ACT300-350s, 术后低分子肝素+华法林至INR达 2-3后停用低分子肝素，继续服用华法林2个月。华法林不间断抗凝法即术前不间断使用华法林（INR 2-3），术中普通肝素维持ACT300-350s ，术后当天继续口服华法林。出于对术中潜在并发症（心脏压塞、腹股沟血肿）的担心，目前国内许多医院仍在采用华法林+肝素桥接法作为消融术前抗凝策略。 随着房颤导管消融技术的不断成熟与完善，越来越多的医院开始采用术前华法林不间断抗凝法的策略，并先后有多个研究验证其有效性及安全性。Hussein等对3025例房颤消融患者采用术前华法林不间断抗凝治疗，消融当天维持INR2.53±0.62，术中ACT保持在350-450s，与传统华法林+肝素桥接方法相比，其缺血性脑卒中的发生率明显降低（0.098％vs 0.94％），且心脏压塞的发生率更低（0.16％ vs 1.22％），初步证实了华法林不间断抗凝法的安全性和有效性。 Di Biase等报道了2618例房颤患者采用开放式灌注导管进行导管消融，采用围术期华法林不间断抗凝法，围术期无卒中事件。2012年Santangeli等通过荟萃分析比较房颤导管消融围术期不间断华法林抗凝法和华法林+肝素桥接法。共纳入9个研究的27402例患者，其中6400例采用不间断华法林抗凝（CW组），其余采用肝素华法林+肝素桥接法（DW组），结果显示CW组血栓栓塞事件明显低于DW组（0.06％ vs 0.94％，P＜0.001），轻微出血发生率CW组也明显低于DW组（4.5％ vs 18.6％，P=0.001）。该荟萃分析再次显示 房颤导管消融围术期不间断华法林抗凝策略显著降低血栓栓塞风险和轻微出血，且不增加大出血。 2014年的一个前瞻性、多中心、小样本研究将房颤导管消融患者分为三组,第一组146例，术前不间断华法林+房间隔穿刺前肝素化；第二组134例，包括术前INR不达标或房间隔穿刺前未肝素化或术中连续两次以上ACT<300s等未规范抗凝者；第三组，围术期采用华法林+肝素桥接抗凝法。所有患者消融前后均进行磁共振弥散成像。结果显示三组患者消融术后无症状性脑缺血（SCI）的发生率分别是2% vs 7% vs 14%（P<0.001）。该研究显示术前INR达标与术后SCI的低发生率明显相关，多变量分析提示不依从严格的抗凝方案是术后发生缺血事件的强预测因子（OR 2.8，95% CI 1.5~5.1，P<0.001）。2014年的COMPARE研究是第一个评估房颤导管消融围术期华法林不间断抗凝法的前瞻性、多中心、大样本、随机对照研究。该研究共入选1584例房颤导管消融患者，按照1:1比例均分至华法林不间断组和华法林间断组，以术后48h内的血栓栓塞事件为研究主要终点事件。结果显示，华法林间断组共发生29例卒中（3.7%）和10例TIA（1.3%），而华法林不间断组仅发生2例卒中（0.25%），P<0.001。多变量分析提示中断华法林治疗是发生围术期血栓栓塞事件的强预测因子(OR 13，95% CI，3.1~55.6，P<0.001)。两组病例的主要出血事件和心脏压塞的发生率相似，而微小出血事件发生率华法林不间断组明显低于华法林间断组（3.2% vs 0.5%，P<0.001）。该研究进一步验证了华法林不间断抗凝法的安全性和有效性。
3 新型口服抗凝药在心房颤动导管消融中的应用
2012年HRS/EHRA/ECAS房颤导管消融围术期抗凝专家共识建议术后推荐低分子肝素和华法林桥接治疗，而直接凝血酶抑制剂或Ⅹa因子抑制剂可作为替代治疗。新型口服抗凝药如凝血酶抑制剂（达比加群）及Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班）与华法林相比，具有以下特点：（1）抗凝治疗效果不劣于或优于华法林；（2）出血并发症不多于或少于华法林，尤其颅内出血、致死性出血发生率较低，具有良好的安全性；（3）不需频繁监测凝血功能，更便于患者长期治疗。由于以上优势，新型口服抗凝药已经越来越多地被用于房颤栓塞的预防。近年来已有一些临床研究对房颤消融围术期使用新型口服抗凝药的有效性及安全性进行了观察，但总体上看，新型抗凝药在导管消融围术期的应用价值尚有待于更多随机临床试验证实。Lakkireddy等报道对比了导管消融围术期间不中断华法林抗凝（145例）及达比加群抗凝（145例）发现，围术期间两组栓塞事件发生率无明显差异，但达比加群组大出血事件更多，出血及栓塞复合终点发生率更高。另一研究中，Winkle等报道了34例导管消融患者服用达比加群，术前36小时停药，消融术后半量依诺肝素过渡，术后22小时开始服用达比加群，术前、术中无栓塞及出血事件，术后无卒中及栓塞事件。该研究提示达比加群在房颤消融围术期替代华法林抗凝可能是安全有效的。一项对比华法林非桥接法与达比加群+肝素桥接法的回顾性研究，共入选254例房颤导管消融的病人，随访3个月，达比加群+肝素桥接组术后晚期血栓的发生率为2.5％，华法林非桥接组术后晚期血栓的发生率为0.7（P=0.28）， 出血率分别为1.6％ Vs 0.7％（P=0.51）。总的出血和栓塞并发症的发生率在达比加群组为6.6％，华法林组为8.9％（P=0.49）。2013年Charlotte Eitel等的研究评估了房颤导管消融患者术后早期服用新型口服抗凝药（NOACs）的安全性和有效性。共入选259例患者，25%的患者入院前已服用NOACs，所有患者术后至少服用NOACs3个月，其中38%的患者口服达比加群110mg bid，56%的患者口服达比加群150mg bid，6%的患者口服利伐沙班20mg。结果显示，围术期共发生血栓栓塞事件4例，主要出血事件1例，且均发生在术前没有口服NOACs的患者中。所有患者术后长期随访均没有发生卒中、周围血管栓塞和出血事件。该研究提示房颤导管消融术后应用NOACs抗凝是安全有效的，由于NOACs起效更快，对那些入院前没有接受抗凝治疗和围术期有并发症发生的患者尤为适宜。
4 心房颤动导管消融术后的长期抗凝治疗策略
2012年HRS/EHRA/ECAS房颤导管消融围术期抗凝专家共识建议房颤导管消融术后患者应用华法林至少2个月，此后是否停用华法林取决于患者卒中危险因素。目前房颤导管消融术后是否需要长期抗凝治疗尚有争议，仅有少数观察性研究显示消融术数月后中止抗凝卒中风险较小或CHADS2评分系统对卒中预测价值有限。Nademanee等报道了一组碎裂电位消融术后434例无心律失常复发、停用华法林患者与118例心律失常复发并继续使用口服华法林患者的血栓栓塞和出血事件的长期随访结果。所有入组患者年龄超过65岁或者至少有1项或多项卒中的危险因素。该研究认为消融成功停用华法林者脑卒中的发生率明显低于心律失常复发继续口服抗凝剂者（0.4％和2％）。Corrado等的一项研究发现，138例房颤消融成功的患者停用华法林随访16±12个月并无血栓栓塞发生。以上研究均为观察性研究，而非前瞻性、随机研究，入选的患者中高危血栓栓塞风险患者比例不高，其结论可能有一定的偏倚。目前国内多数医院采用国际房颤相关指南推荐方案，即建议所有患者房颤消融术后用华法林至少3个月，至于3个月后是否停用华法林，取决于患者卒中危险因素，对于CHADS2≥2的患者不推荐术后停用华法林。
综上所述，房颤围术期存在的血栓栓塞风险不容忽视，优化围术期抗凝管理策略是预防和减少围术期卒中和无症状脑梗塞的关键。对于慢性房颤及有卒中史、左房明显增大等血栓栓塞较高风险的阵发性房颤患者应常规TEE检查排除左房血栓，对于血栓栓塞风险较低的阵发性房颤患者是否也应在术前常规行TEE检查，尚存在争议。目前的研究显示，术前华法林不间断抗凝法预防房颤导管消融围术期卒中和TIA的疗效优于华法林+肝素桥接法，且出血发生率更低，安全性更高。新型口服抗凝药物如达比加群、利伐沙班等在疗效上不亚于或优于华法林，出血风险更低，服用更加方便，在房颤导管消融围术期应用有广阔的前景，但其在临床真实世界中与华法林相比的疗效和安全性还有待于更多临床试验验证。目前基于专家意见及小样本、观察性研究的指南建议，所有患者应该在消融后开始口服抗凝治疗，持续至少3个月。对于CHADS2或CHA2DS2-VASc积分较高的血栓栓塞风险中、高危患者应该继续口服抗凝治疗，应在考虑抗凝治疗降低血栓栓塞风险的同时兼顾减少出血并发症。
